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UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

******************

ANNEE 2010 N°

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : ENDOCRINOLOGIE-DIABETOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES

Présentée et soutenue publiquement le 12 octobre 2010

à l’université Paris VI

Par Caroline BORIE-SWINBURNE

Née le 9 février 1982 à Sucy-en-Brie

TITRE : Effets des protéines alimentaires sur la régulation glycémique des sujets diabétiques de type 1

PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA

M. Fabrizio ANDREELLI BIBLIOTHEQUEUNIVERSITAIRE

DIRECTEUR DE THESE :

M. Etienne LARGER

Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque

universitaire

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Remerciements

Je tiens à remercier Mr Fabrizio Andreelli de me faire l’honneur de présider le jury de cette

thèse. Je suis persuadée qu’il va m’apporter un point de vue éclairé et intéressant sur le

sujet.

Je remercie tout particulièrement Mr Etienne Larger d’avoir accepté de m’encadrer pour ce

projet dont il a eu l’idée originale. Ouvert, disponible et toujours sympathique, il a été très

agréable de cheminer à son contact et je suis ravie que notre collaboration se poursuive très

prochainement.

Un grand merci à Mme Agnès Sola-Gazagnes qui m’accompagne depuis mes débuts en

diabétologie et qui a beaucoup contribué à mon choix de spécialité. Ses conseils et son

soutien ont été très précieux pour réaliser ce projet et je suis heureuse de venir travailler à

ses côtés très bientôt.

Je remercie Mme Danièle Dubois-Laforgue d’avoir si gentiment accepté de faire partie du

jury de cette thèse.

Je remercie de tout cœur toutes les infirmières, les aides-soignants, les diététiciennes et les

secrétaires du service de diabétologie de l’Hôtel-Dieu sans qui cette étude n’aurait pas pu

être menée à bien. Tous ont vraiment permis l’accomplissement de ce projet grâce à leur

expérience, leur professionnalisme et leur gentillesse.

Un très grand merci à Josette Bouillot de m’avoir si gentiment aidée pour le recrutement

des patients tout au long de l’étude.

Enfin, je remercie l’entreprise Abbott d’avoir généreusement fourni tout le matériel

nécessaire à notre étude pour l’enregistrement du glucose interstitiel par le lecteur

Navigator®.

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Pour Geneviève et Claude-Henri, qui m’ont transmis l’envie de m’occuper des autres et

d’embrasser à mon tour le métier de médecin. Je sens votre tendresse et votre

bienveillance m’accompagner chaque jour.

Pour Colette et Jean, qui m’entourent de leur amour depuis toujours et veillent sur moi au

quotidien.

Pour Catherine et Jean-Philippe, qui m’ont depuis toujours si bien guidée dans mes choix

de vie et me soutiennent dans la voie médicale qu’ils avaient choisie bien avant moi.

Pour Edouard, que je n’ai pas vu grandir…Tu es devenu un homme qui, je suis sûre, fera

de grandes choses !

Pour Tiphaine, qui est au fil du temps, est devenue une vraie sœur.

Pour Linda et Céline, qui sont à mes côtés depuis nos jeunes années et je l’espère encore

pour très longtemps !

Pour Romain, mon tendre époux, mon plus fidèle soutien, qui me fait avancer un peu plus

chaque jour et qui m’est devenu si indispensable…

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SOMMAIRE

I. Introduction 6

1. Principes généraux de l’insulinothérapie fonctionnelle 6

2. Les protéines dans le programme d’insulinothérapie fonctionnelle : les interactions

entre le métabolisme des protéines et des glucides 7

II. Etat des connaissances concernant l’effet des protéines sur le

métabolisme des glucides 13

1. Un peu d’histoire 13

2. Etudes concernant l’effet des acides-aminés sur le métabolisme glucidique (travaux

de Stephan Fajans) 14

3. Etudes concernant les régimes enrichis en protéines chez les sujets diabétiques de

type 2 (travaux de Frank Nuttall et Mary Gannon) 20

4. Etudes concernant la néoglucogenèse intestinale dans les modèles animaux 29

a. Physiologie intestinale 29

b. La néoglucogenèse intestinale dans les travaux de Gilles Mithieux et son équipe 31

c. Les travaux de Fabrizio Andreelli et son équipe 37

d. Des données à interpréter avec précaution 41

5. Etudes concernant l’effet des protéines chez les sujets diabétiques de type 1 41

III. Etude menée dans le service de diabétologie de l’Hôtel-Dieu: impact

d’un dîner enrichi en protéines sur le profil du glucose interstitiel

nocturne chez des sujets diabétiques de type 1 48

1. Choix et composition du protocole d’étude 48

a. Choix des patients inclus 48

b. Critères de jugement 49

c. Tirage au sort des dîners 50

d. Les repas test 50

e. Gestion de l’insuline prandiale 50

f. Déroulement hebdomadaire du protocole 51

2. Matériels et méthodes 53

a. Recueil des consentements 53

b. Recueil des données cliniques 53

c. Lecteur de glucose interstitiel Navigator® et téléchargement des données 53

d. Composition des repas test 53

e. Surveillance des repas test 54

f. Dosage du peptide-C 54

g. Analyse statistique 55

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3. Résultats 55

a. Caractéristiques des patients inclus 55

b. Données concernant les repas test 57

c. Données concernant les douze heures suivant les repas test 59

4. Discussion 64

5. Conclusion et perspectives 69

IV. Annexes 70

1. Annexe 1- L’Insulinothérapie fonctionnelle : l’expérience de l’Hôtel-Dieu 71

a. Organisation de l’enseignement en ambulatoire 71

b. Programme des cycles d’enseignement 72

2. Annexe 2 - Protocole protéines : Rôle des IDE à Saint Thomas 75

3. Annexe 3- Formulaire d'information et de consentement 76

4. Annexe 4- Recueil des données cliniques 78

5. Annexe 5- Exemple de courbe du glucose interstitiel pendant trois jours, recueillie

après téléchargement des données du lecteur Navigator® via le logiciel Copilot® 80

6. Annexe 6 - Repas prévu pour le protocole réalisé par les diététiciennes du service de

diabétologie de l’Hôtel-Dieu 81

7. Annexe 7- Feuille de surveillance des repas 82

8. Annexe 8- Caractéristiques des patients inclus 83

8. Annexe 8 - suite 84

9. Annexe 9- Données concernant les repas test 85

V. Références bibliographiques 86

6

I. Introduction

1. Principes généraux de l’insulinothérapie fonctionnelle

L’insulinothérapie fonctionnelle (IF) est un programme d’éducation thérapeutique qui est

né il y a une trentaine d’années outre Rhin (en Allemagne, en Autriche et en Suisse) et qui

s’est beaucoup développé en France au cours de ces dernières années (85 et 91). Ce

concept s’adresse à des sujets diabétiques traités par multi-injections d’insuline ou pompe à

insuline externe, et plus particulièrement aux diabétiques de type 1. Les méthodes diffèrent

souvent d’un centre à un autre, mais tout le monde s’accorde sur un principe

fondamental qui est d’apporter aux sujets diabétiques une plus grande liberté par rapport à

leur maladie en leur autorisant à choisir entre autres, le volume et la composition des repas,

leurs horaires ou encore la pratique d’une activité physique (10 et 40). Il s’agit d’apporter

une véritable souplesse en adaptant le traitement par insuline à la vie quotidienne, tout en

conservant un équilibre glycémique satisfaisant. Cette préoccupation commune pourrait

faire qualifier l’insulinothérapie fonctionnelle d’ « insulinothérapie physiologique » (39).

Un des objectifs majeurs de l’insulinothérapie fonctionnelle est l’obtention d’un bon

équilibre glycémique, soit une HbA1C inférieure ou égale à 7%. Cette condition est

indispensable pour retarder voire éviter l’apparition des complications liées au diabète sur

le long terme, comme l’a montré l’étude du DCCT (Diabetes Control and Complications

Trial) (93). Dans les autres objectifs que s’est fixé l’IF, on peut citer : la diminution du

nombre d’hypoglycémies (43), l’adaptation des doses d’insuline en vue d’un exercice

physique (40) ou encore, tout simplement, l’acquisition par les patients d’une meilleure

connaissance de leur diabète.

Les moyens dont s’est dotée l’insulinothérapie fonctionnelle pour atteindre ses objectifs

passent par un usage intensif de l’« éducation thérapeutique ». L’utilisation d’un traitement

de type basal-bolus à l’aide de multi-injections d’insuline ou d’une pompe à insuline

externe, la pratique rigoureuse de l’auto-surveillance glycémique, la planification d’un

exercice physique, l’ajustement des doses d’insuline en cas d’hyperglycémie ou

d’hypoglycémie et la comptabilisation des glucides dans l’alimentation sont autant d’outils

clé indispensables à la bonne pratique de l’insulinothérapie fonctionnelle et l’obtention de

résultats satisfaisants (39, 43). Il existe beaucoup de méthodes différentes pour pratiquer

7

l’insulinothérapie fonctionnelle mais les principes communs sont similaires, à savoir: la

détermination de la dose d’insuline basale, encore appelée « insuline pour vivre » au

moyen d’un jeûne, soit glucidique, soit total, pendant 24 heures, la définition d’un

algorithme d’insuline ultra-rapide ou « insuline pour manger » en fonction de la quantité de

glucides ingérés (généralement par tranches de 10 g de glucides) pour chaque repas de la

journée, la détermination d’un resucrage adéquat personnalisé (par exemple : 15 g de

glucides font augmenter la glycémie de 0,5g/L) et la détermination de la correction d’une

hyperglycémie par injection d’insuline ultra-rapide (par exemple : 1 unité fait baisser la

glycémie de 0 ,5g/L). Dans notre service de l’Hôtel-Dieu, nous proposons aux patients

diabétiques de type 1 un programme en ambulatoire se déroulant sur 5 semaines, ce

programme est détaillé en Annexe 1.

2. Les protéines dans le programme d’insulinothérapie

fonctionnelle : les interactions entre le métabolisme des protéines

et des glucides

Les algorithmes d’insuline prandiale en fonction de la quantité de glucides ont été élaborés

à partir des études sur le pancréas artificiel réalisées par Mirouze (63). Ce dernier avait

montré une relation linéaire entre les glucides absorbés et l’insuline nécessaire pour les

métaboliser. Cette relation linéaire a pu être confirmée par les travaux de Gérard Slama à

partir de repas contenant des doses différentes d’hydrates de carbone soit sous forme de

dextrose pur soit sous forme de repas mixtes (92). Ainsi, dans les calculs de dose

d’insuline prandiale mis en place par Kinga Howorka, Mulhauser ou Berger, il n’est

généralement pris en compte que la quantité et la nature de glucides (volume et index

glycémique), la teneur en protéines ou en lipides du repas étant pratiquement négligée (46,

47, 69, 70). Certaines études concluent effectivement que la dose d’insuline rapide calculée

selon l’algorithme personnalisé ne serait influencée ni par la quantité ou la nature des

glucides ingérés, ni par l’index glycémique ni par la teneur en lipides du repas (81).

Pourtant, il est communément admis que l’index glycémique (90), dans la mesure d’une

sensibilité individuelle, pourrait avoir un impact sur les glycémies post prandiales et

nocturnes, ainsi que sur l’équilibre global du diabète. De même, les lipides et les protéines

contenues dans un repas peuvent influer sur le profil glycémique suivant les repas, comme

nous allons le voir.

8

La durée de la motricité intestinale post-prandiale est contrôlée par la composition et la

charge calorique du repas : plus l’apport calorique est élevé, plus la durée de la phase post-

prandiale augmente (16). Parmi les nutriments, les lipides ont un effet moteur plus marqué

que les protéines ou les glucides, caractérisé par un allongement de la digestion intestinale

et plus particulièrement au niveau gastrique (7). Cet effet est d’autant plus net si les lipides

sont apportés seuls (sans calories glucido-lipidiques) et varie selon que l’apport calorique

est composé de triglycérides à chaînes moyennes (TCM) ou à chaînes longues (TCL). A

l’inverse des TCL, l’ingestion de TCM n’interrompt pas la motricité inter-prandiale (15 et

44). Il a ainsi été démontré dans plusieurs travaux, y compris chez les sujets non

diabétiques, que le contenu en lipides d’un repas n’affecterait pas donc pas les glycémies

post-prandiales immédiates, mais les glycémies plus tardives étant donné l’allongement de

cette période post-prandiale par le biais d’un retardement de la vidange gastrique (13, 53,

78, 94). De plus, les lipides engendreraient une augmentation de l’insulino-résistance non

négligeable (99). En conséquence, et malgré l’absence de preuves bien démontrées,

certains diabétologues proposent empiriquement de majorer les doses d’insuline ultra-

rapide si les lipides sont consommés en quantité au repas. Par exemple, Claude Sachon

suggère d’augmenter de 2 à 6 unités la dose d’insuline ultra-rapide en fonction de la

quantité des graisses contenant dans le repas (84).

Concernant les protéines, il existe au sein même de la physiologie de très nombreuses

interactions entre le métabolisme protéique et glucidique. Au cours de la digestion, de

l’absorption et du métabolisme des protéines dans le tractus digestif, la proportion relative

des différents acides-aminés (AA) constitutifs des protéines ingérées est profondément

modifiée (6). Après l’absorption intestinale, les AA arrivant au foie peuvent soit passer

directement dans le sang pour être captés par les tissus périphériques et être utilisés pour la

biosynthèse des protéines, soit être utilisés in situ pour la synthèse des protéines hépatiques

ou bien être dégradés en pyruvate qui peut être à son tour oxydé ou être repris dans la voie

de la néoglucogenèse. La traversée hépatique des AA s’accompagne d’une élévation

importante de la synthèse d’urée, conséquence d’une dégradation importante de ces AA

récemment ingérés. En d’autres termes, le rendement métabolique de l’absorption des AA

est médiocre et une proportion significative est dégradée par le foie dès le premier passage.

En remodelant le mélange d’AA ingérés, le foie joue un rôle considérable dans le contrôle

de la composition du mélange d’AA qui sera finalement délivré aux autres tissus. Grâce à

l’uréogenèse obligatoire per-prandiale, une composition optimale des protéines peut être

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obtenue dès lors que l’apport est quantitativement suffisant et il suffit de dégrader les AA

en excès. Ainsi, à l’opposé des glucides et des lipides, il n’existe aucune forme de réserve

(accumulation d’un nutriment sans autre fonction que sa disponibilité en cas de besoin)

proprement dite pour les protéines. Il n’y a pas de protéine dans l’organisme qui n’ait de

fonction, donc pas de protéine de stockage. L’augmentation isolée de la ration protéique,

au-dessus de la ration d’entretien qui est recommandée (10 à 15% de l’apport énergétique

quotidien soit entre 0,8 et 1g/kg/j), n’a d’autre effet que l’augmentation de l’excrétion

d’urée sans modification de la masse maigre. Cependant, si les besoins protéiques sont

temporairement supérieurs aux apports, ils sont satisfaits à partir des protéines musculaires

(6).

Les AA alimentaires n’ayant pas participé à la synthèse protéique endogène, sont

désaminés dans le foie dès le premier passage après l’absorption digestive et représentent

une source énergétique modeste mais réelle. A l’exception des AA uniquement cétogènes

(leucine et lysine), tous les AA peuvent être transformés en glucides. En effet, si les

fonctions spécifiques des AA sont liées à la présence de radicaux azotés (fonction amines

ou amides), lorsqu’ils sont désaminés ou désamidés, ils rentrent dans la famille des

hydrates de carbone sans pratiquement de caractère distinctif. Ainsi, lorsque l’on retrouve

de l’azote dans les urines sous forme d’urée ou d’ammoniaque, cela implique que la partie

hydrocarbonée des AA correspondant a été intégrée dans le pool des sucres de l’organisme

(6).

Ainsi, à la lumière de ces données physiologiques, nous voyons que les protéines

absorbées en excès au cours d’un repas pourraient se voir converties en glucose, puisqu’il

n’existe pas de forme de stockage pour ces protéines excédentaires.

Quel serait alors l’effet d’un repas contenant une charge protéique importante sur les

profils glycémiques de patients diabétiques ?

L’effet de deux dîners isocaloriques, isoglucidiques (35%) mais l’un riche en protéines

(35%) et pauvre en graisses (30%) et l’autre pauvre en protéines (5%) et riche en graisses

(60%), a été étudié chez huit patients diabétiques de type 1 C-peptides négatifs par

Winiger en 1994 (98). Les patients ont été traités par les mêmes doses d’insuline par voie

intraveineuse continue, pendant les repas et la nuit suivante. Les glycémies post-prandiales

entre 19 et 22h étaient identiques, mais ensuite, les glycémies montaient beaucoup plus

dans la nuit quand les patients avaient reçu un dîner riche en protéines, suggérant que les

10

protéines pourraient influencer les glycémies nocturnes. Une autre étude menée par

Brackenridge avait également souligné l’influence d’un repas riches en protéines (de type

fondue bourguignone) sur les glycémies post prandiales et il avait été suggéré de majorer

l’insuline ultra rapide au moment du repas soit de faire une injection supplémentaire au

cours ou après le repas (13).

Dans la conception du DTTP (Diabetes Treatment Teaching Program), Kinga Howorka,

une des fondatrices de l’insulinothérapie fonctionnelle, a proposé un algorithme concernant

les protéines, qui comprenait 0,45 unité d’insuline ultra-rapide pour 100 kcal de protéine

multiplié par la constante « k », qui est un coefficient de sensibilité à l’insuline, résultat du

rapport entre la dose d’insuline quotidienne d’insuline réalisée et la dose théorique calculée

(47). Cependant, cet algorithme ne peut s’appliquer uniquement si le repas est pauvre en

glucides. Il n’y avait dans le DTTP aucune autre proposition concernant des repas

contenant une quantité de glucides normale. Il existerait donc une influence des protéines

sur les glycémies des patients diabétiques insulinotraités dans le sens d’une augmentation,

ce qui semble logique par rapport à la physiologie des protéines que nous venons de

détailler; on suppose que cette influence aurait été cliniquement constatée par Howorka qui

a, par conséquent, proposé une correction adaptée. Cependant, ce qui est un peu gênant,

c’est qu’Howorka n’explique pas sur quelles bases et comment cet algorithme a été défini.

Malgré l’obtention d’un début de réponse donné par les études citées plus haut quant à

l’effet des protéines alimentaires sur la régulation glucidique, plusieurs questions restent en

suspens chez les sujets diabétiques et plus particulièrement dans la pratique de

l’insulinothérapie fonctionnelle : les protéines prises en quantité au repas augmentent-elles

constamment les glycémies et à quel moment ? Dès la période post-prandiale comme

sous-entend Howorka ou de façon plus différée comme le suggère l’étude de Winiger ? Et

si l’on se trouve dans le premier cas, faut-il proposer aux patients de compenser un apport

excessif en protéines par une dose supplémentaire d’insuline ultra rapide aux repas ?

Pour Claude Sachon, médecin au sein de l’équipe de la Pitié-Salpêtrière, la charge

protéique doit être prise en compte dans la vie courante, en dehors d’une situation de jeûne,

lorsque le repas apporte plus de 200g de viande ou équivalent. La même équipe propose

alors de compter 1 unité d’insuline ultra-rapide pour 100g de viande, soit 20g de protéines

(39). Cette proposition est très intéressante et pertinente, mais ne repose que sur une longue

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expérience d’observation des glycémies des patients et non sur des bases scientifiques

démontrées et publiées.

Nous nous sommes posé ces questions, et pour tenter d’y répondre, nous avons consulté les

dossiers des patients ayant participé à l’IF depuis 2006 dans notre service de diabétologie

de l’Hôtel-Dieu. Dans notre programme d’IF, nous proposons depuis longtemps aux

patients de tester l’impact des protéines dans un repas test. Ce repas, généralement pris au

dîner, contient une grande quantité de protéines, soit par le doublement des quantités

habituelles de fromage et de viande, soit par ajout d’un fromage blanc à 0%, ce qui permet

de s’affranchir de l’effet des lipides sur les glycémies. Ces repas font partie des repas test

libres et sont donc facultatifs mais de nombreux patients ont réalisé l’expérience. Après

consultation des dossiers des patients ayant participé au programme entre 2006 et 2010, les

courbes de glycémies réalisées par les patients après un repas riche en protéines ont été

recueillies. Même si toutes les informations n’étaient pas systématiquement présentes sur

les courbes pour réaliser une analyse fine (exemple de courbe en figure 4), nous avons

observé parmi les 26 courbes interprétables, que pour 17 patients, les glycémies

remontaient franchement en fin de nuit. De plus, pour certaines d’entre elles, les glycémies

étaient déjà élevées à deux heures en post-prandial. Chez 8 patients, on ne retrouvait

aucune modification du profil glycémique nocturne, et chez un patient uniquement, on

pouvait observer une diminution des glycémies en fin de nuit. Ces premières observations

nous ont donné envie d’aller plus loin et d’organiser une étude où l’on pourrait caractériser

l’effet des protéines sur les glycémies post-prandiales et nocturnes et d’observer si des

modifications significatives surviennent en variant la charge protéique au cours du dîner.

L’organisation de l’étude en hospitalisation nous permettrait ainsi de contrôler les

paramètres qui semblent plus difficiles à rendre stables par les patients seuls à leur

domicile : la dose d’insuline ultra-rapide avant le repas, la gestion d’une hypoglycémie ou

d’une hyperglycémie et surtout, la composition du repas. Mais avant de décrire l’étude que

nous avons réalisée, nous avons recherché les données disponibles dans la littérature

concernant l’impact des protéines sur le métabolisme glucidique en général, chez les sujets

diabétiques et plus particulièrement chez les patients traités par insulinothérapie intensive.

12

Figure 5 : exemple de courbe réalisée au cours d’un repas test protéines-programme

d’insulinothérapie fonctionnelle de l’Hôtel-Dieu

13

II. Etat des connaissances concernant l’effet des protéines sur le

métabolisme des glucides

1. Un peu d’histoire

Comme nous l’avons détaillé dans l’introduction, les acides aminés dérivés des protéines

ingérées peuvent devenir des substrats de la néoglucogenèse hépatique. L’étape principale

de cette réaction est la désamination. La molécule restante suite à cette réaction contient un

groupe carbone qui donnera du glucose après son entrée dans la néoglucogenèse hépatique

(6). Cette notion que les protéines alimentaires peuvent être converties en glucose avait été

appréhendée par les diabétologues depuis longtemps déjà.

En 1915, le Dr Janey avait rapporté que 3,25 g de glucose pouvait être obtenus après

ingestion de 6,25 g de viande de bœuf. De cette observation, il déduisit que 56 g de glucose

pouvaient être produits par le corps humain à partir de 100 g de viande de bœuf ingérés. Ce

pourcentage variait de 50 à 85 g selon les sources de protéines (48). Dès lors, il a été

soulevé l’intérêt de contrôler la quantité des protéines dans les régimes destinés aux sujets

diabétiques afin d’améliorer leur équilibre glycémique. Les diététiciens de l’époque

comptabilisaient dans les régimes non seulement les apports en carbohydrates directs mais

également les apports en carbohydrates dérivés des protéines ingérées. Le rationnel de

cette recommandation était que les carbohydrates augmentant les glycémies, le glucose

dérivé des protéines était également susceptible d’augmenter les glycémies, et, par

conséquent, de déséquilibrer le diabète.

Neuf ans plus tard, en 1924, le Dr Mac Lean a rapporté que, chez un sujet diabétique ayant

une glycémie à jeun à 280 mg/dl et ingérant 250 g de viande (soit 50 g de protéines), il ne

se produisait aucun changement dans la glycémie cinq heures après le repas, malgré le fait

que 25 g de glucose auraient dû être produits à partir des protéines ingérées. Quand le

même sujet ingérait 25 g de glucose, la glycémie augmentait considérablement jusqu’à 600

mg/dl (58). Cette absence d’élévation de la glycémie suivant l’ingestion de protéines chez

des sujets diabétiques de type 2 a été reconfirmé en 1936 par Conn et Newburgh (17). Les

sujets de cette étude, d’une part 15 diabétiques de type 2 avec une glycémie à jeun à 150

mg/dl, et d’autre part 4 témoins avec une glycémie à jeun à 65 mg/dl, devaient manger de

grandes quantités de protéines (450 g de viande de bœuf, soit 136 g de protéines), qui,

14

théoriquement, devaient être en partie converties en glucose (68 g selon l’algorithme vu

plus haut). Contrairement à ce que les auteurs attendaient, il n’a été observé aucune

augmentation des glycémies dans aucun des deux groupes dans les huit heures ayant suivi

le repas. En revanche, l’ingestion de 68 g de glucose chez les sujets diabétiques ou sains

entraînait systématiquement une élévation des glycémies dès la première heure suivant le

repas. Les auteurs de cette étude ont avancé l’idée que les protéines converties en glucose

via la néoglucogenèse hépatique (réaction prouvée par l’augmentation de l’urée dans le

sang) étaient libérées très lentement dans le sang sur une période prolongée afin d’être

utilisées par les sujets sans pour autant augmenter la glycémie ni la glycosurie. Malgré

l’observation de Conn, l’idée que les protéines n’augmenteraient pas les glycémies a été

ignorée encore longtemps. Ainsi, le Dr Joslin, en 1945, continuait de conseiller aux

diététiciens de considérer que 56 % des protéines ingérées allaient être converties en

glucose (49).

Les fluctuations des hormones de la régulation du métabolisme glucidique, et

particulièrement de l’insuline et du glucagon, ont été largement étudiées chez des sujets

sains et diabétiques après perfusions d’acides aminés et ingestion de protéines par Stephan

Fajans et son équipe dans les années soixante.

2. Etudes concernant l’effet des acides-aminés sur le métabolisme

glucidique (travaux de Stephan Fajans)

Le point de départ de leurs travaux s’appuyait sur une étude réalisée par Schwartz en 1961

qui montrait qu’une hypoglycémie pouvait être accentuée par l’administration de leucine

chez des patients porteurs de cellules tumorales pancréatiques fonctionnelles (insulinome)

(25 et 87). En 1963, Fajans a voulu explorer la potentialité d’induction d’une

hypoglycémie par la leucine en créant un modèle expérimental d’hypoglycémie et

d’hyperinsulinisme chez l’homme. Pour y parvenir, il a choisi d’administrer des

sulfonylurés ou de l’insuline de longue ou courte durée d’action à des sujets sains (24).

Dans ces conditions, la leucine induisait une hypoglycémie beaucoup plus marquée

uniquement après administration de sulfonylurés (aucun effet potentialisateur en cas

d’injection d’insuline), et ce, par le biais d’une augmentation significative de la sécrétion

pancréatique d’insuline (pic obtenu quelques minutes après l’injection de leucine et

15

survenant en premier lieu au niveau portal par rapport au sang périphérique).

L’augmentation de l’insuline dans le sang portal entraînerait ainsi une diminution de la

production hépatique de glucose. Ces résultats ont également été observés par Sanbar chez

le chien après injection intraveineuse de leucine (86).

Dans un autre travail, Fajans s’est intéressé à l’effet de la leucine sur le métabolisme

glucidique dans des situations plus physiologiques (22, 28, 29). Chez des sujets sains et en

l’absence de prise d’agents hypoglycémiants, la leucine administrée par voie intra-veineuse

induisait également une augmentation de l’insulinémie et une diminution de la glycémie,

cependant dans une moindre importance que dans le modèle d’hypoglycémie induite. Dans

l’heure suivant un repas riche en leucine mais comprenant aussi d’autres acides-aminés

(500 g de viande de bœuf ou de poulet contenant respectivement 8 et 10 g de leucine) par

des sujets sains, on pouvait observer une augmentation de l’insulinémie de 11 à 70 µU/mL

(moyenne à 31µUI/mL) sans modification significative du profil glycémique (diminution

de 23 à 5 mg/dL dans 1/3 des tests) (26) (figure 1). Ainsi, d’autres acides aminés que la

leucine ou en combinaison à cette dernière pourraient augmenter l’insulinosécrétion.

Figure 1: (26)-FLOYD, FAJANS, CONN, KNOPF, RULL. Stimulation of insulin

secretion by amino-acids. J Clin Invest. 1966:45:1487-1502.

16

Par la suite, l’administration par voie intraveineuse de mixtures d’acides aminés essentiels

autres que la leucine ou associés à cette dernière ou d’acides aminés isolés ont été réalisées

chez des sujets sains. Dans les 30 minutes suivant l’injection de la mixture contenant dix

acides aminés (AA), on observait un pic d’insuline plasmatique considérable (de 9 à

120µUI/ml) qui revenait à la normale en une heure, ce qui suggérait que la libération

d’insuline en réponse aux AA relevait davantage du phénomène physiologique que

pharmacodynamique (26). Dans le même temps, la glycémie s’élevait très modérément

après l’injection de la mixture d’AA puis rediminuait rapidement, mais cette élévation était

insuffisante pour expliquer une telle augmentation de l’insulinémie. Après différents tests,

il s’est avéré que les AA en association ou individuellement étaient capables d’induire une

insulinosécrétion, mais avec plus ou moins d’efficacité et selon un effet « dose-

dépendant ». Les meilleurs résultats ont été obtenus avec la perfusion de la mixture des dix

acides aminés et de l’arginine. D’autres auteurs comme Merimee, Lillicrap et Rabinowitz

ont par ailleurs confirmé le fait que l’arginine était un puissant potentialisateur de

l’insulinosecrétion dans leurs travaux réalisés à la même époque (60).

Ainsi, Fajans déduisit de ces expériences que l’on pouvait considérer les acides aminés

comme des stimuli physiologiques pour la sécrétion d’insuline et établit un « classement »

des acides animés selon leur capacité à élever l’insulinémie avec dans l’ordre décroissant :

l’arginine, la lysine, la leucine et la phénylalanine, la valine et la méthionine. L’histidine

était le seul AA à n’avoir montré aucun effet potentialisateur sur l’insulinémie

plasmatique. Il n’a pas été trouvé d’explications à de telles différences entre ces acides

animés (26).

Quant au rôle de l’insuline dans le métabolisme des protéines, il semblerait consister pour

Fajans en une aide à la transformation des AA en protéines. En effet, selon les

connaissances de l’époque, l’insuline étant connue pour diminuer le taux plasmatique des

AA (100), augmenter leur transfert à travers la membrane cellulaire (3, 54) et la synthèse

protéique intracellulaire (55), son augmentation dans le sang apparaît pour les auteurs

comme physiologique après l’administration de grandes quantités d’acides aminés.

Fajans a également étudié l’effet de l’administration de mixtures d’AA et d’arginine

(figure 2) chez des sujets diabétiques de type 2 non obèses et chez des sujets sains (27).

L’augmentation de l’insulinémie plasmatique était moindre chez les sujets diabétiques que

chez les sujets témoins après injection seule d’AA (mixture et arginine) et revenait à la

17

normale en une heure. Parallèlement, les glycémies augmentaient de façon modérée et

similaire dans les deux groupes. En revanche, après administration simultanée de glucose

et d’AA, on pouvait observer une nette diminution de la réponse insulinique et de façon

plus tardive chez les sujets diabétiques que chez les sujets témoins.

Figure 2: (27)-FLOYD, FAJANS, CONN, THIFFAULT, KNOPF, GUNTSCHE.

Secretion of insulin induced by amino acids and glucose in diabetes mellitus. J Clin

Endocrinol Metab. 1968:28:266-76.

Berger a réalisé en 1966 une expérience similaire en incluant 10 sujets diabétiques de type

2 et 28 témoins qui ont ingéré des protéines sous forme de gélatine ou de caséine (11).

L’augmentation de l’insulinémie plasmatique était trois fois plus importante chez les sujets

diabétiques. En réponse à cette observation, Fajans a conduit une autre étude, en

distinguant les sujets diabétiques obèses et non obèses par rapport à des sujets témoins

(23). Les patients recevaient des perfusions d’AA ou bien ingéraient des repas riches en

protéines (viande de bœuf). L’augmentation de l’insulinémie était cinq à six fois plus

importante chez les sujets diabétiques obèses par rapport aux sujets diabétiques non obèses

et trois fois plus importante par rapport aux témoins après ingestion de protéines (figure 3).

La réponse de l’insulinémie après infusion d’une mixture d’AA était comme dans leur

précédent travail, c’est-à -dire, moindre chez les sujets diabétiques non obèses que chez

les sujets sains. Ces résultats montrent que la réponse de l’insulinémie à l’ingestion ou la

perfusion d’AA est subnormale chez des sujets diabétiques non obèses par rapport à des

18

sujets sains. Une telle différence de résultats par rapport à l’étude de Berger peut trouver

son sens dans le fait que, dans cette dernière, les patients étaient appariés selon leur poids

et non leur taille, ce qui fait que leurs indices de masse corporelle n’étaient pas forcément

comparables.

Figure 3: (23)-FAJANS, FLOYD, PEK, KNOPF, JACOBSON, CONN and al. Effet of

protein meals on plasma insulin in midly diabetic patients. Diabetes.1969: 18: 523-528.

Ainsi, l’insulinosécrétion majeure observée après administration d’une grande quantité de

protéines chez les diabétiques obèses pourrait s’expliquer, pour les auteurs, davantage par

le degré d’adiposité que la présence ou non d’un diabète de type 2. Cette conclusion est

rendue plausible pour Fajans, par le fait que chez ces patients obèses, l’insulinémie

plasmatique à jeun est deux fois plus importante que chez les sujets sains (24 et 77) et

qu’une grande variété de stimuli est capable d’entrainer une insulinosécrétion excessive.

Fajans a également étudié les fluctuations de glucagon après perfusion d’AA sous forme

d’arginine ou de mixture de 10 AA chez des patients sains. Dans les 30 minutes suivant les

perfusions, il survenait une augmentation significative de la glucagonémie avec pour

conséquence une augmentation simultanée de la glycémie et de l’insulinémie dans les

19

deux heures suivantes (figure 4) (57). Herrera, Ruderman et Cahill, d’autres scientifiques

de l’époque avaient montré dans une étude que les AA injectés entraient dans la

néoglucogenèse dès leur premier passage hépatique et que la quantité de glucose alors

libérée par le foie était corrélée à la quantité d’AA captés par le foie. Il était également

retrouvé dans leurs expériences une augmentation importante de la glucagonémie après

perfusion d’AA (45).

Figure 4: (57) - LAWRENCE AM. Radioimmunoassayable glucagon levels in man:

effects of starvation, hypoglycemia, and glucose administration. Proc Natl Acad Sci USA.

1966: 55:316-20.

A travers l’ensemble de leur travail, Stephan Fajans et son équipe ont permis de montrer

pour la première fois que l’administration de protéines, par voie orale ou intraveineuse, a

un véritable pouvoir d’insulinosécrétion pancréatique de façon directe et indirecte via

l’augmentation majeure de la glucagonémie et que l’importance de cette insulinosecrétion

varie selon la nature des AA, la présence d’un diabète de type 2 ou d’une obésité.

20

3. Etudes concernant les régimes enrichis en protéines chez les

sujets diabétiques de type 2 (travaux de Frank Nuttall et Mary

Gannon)

Les travaux de Fajans et les observations tirées des différentes études évoquées plus haut

ont particulièrement inspiré dans leurs recherches deux endocrinologues américains du

Minnesota, Frank Nuttall et Mary Gannon. Tous deux se sont interrogés tout au long de

leur carrière sur l’influence des différents nutriments sur l’équilibre du diabète de type 2 et

ont essayé de trouver des solutions thérapeutiques à travers des changements de régime

alimentaire chez ces patients afin d’améliorer leur équilibre glycémique.

Dans une étude de 1984, Nuttall a comparé l’effet de l’ingestion de 50 g de protéines (sous

forme d’un hamburger) versus 50 g de glucose et versus une combinaison de 50 g de

protéines et 50 g de glucose pendant trois jours consécutifs sur les glycémies et

l’insulinémie de 7 sujets diabétiques de type 2 (72). Après l’ingestion du glucose seul, un

pic glycémique est observé à 1 heure (de 156+/- 13 mg/dl à 271+/-9) puis la glycémie

revient à sa valeur de départ en 5 heures (figure 5). Après l’absorption de 50 g de protéines

le profil glycémique ne varie pas pendant 2 heures puis diminue progressivement et

modérément jusqu’à 5 heures. Après l’ingestion simultanée de 50 g de protéines et de

glucose, le pic glycémique est identique à une heure du repas par rapport à l’ingestion de

50 g de glucose seul puis diminue beaucoup plus rapidement entre 3 et 5 heures pour

atteindre la valeur du début du repas et même plus basse (99,5+/-7 mg/dl) (figure 5).

Figure 5: (72)-NUTTALL, ARSHAG, MOORADIAN, GANNON, BILLINGTON,

KREZOWSKI . Effect of protein ingestion on the glucose and insulin response to a

standardized oral glucose load. Diabetes Care, 1984:7:465-70.

21

L’insulinémie après ingestion des 50 g de glucose atteint un pic à 53 µUI/ml à une heure

puis diminue progressivement à sa valeur basale en 5 heures. Après l’ingestion des 50g de

protéines, le pic d’insulinémie est plus tardif (à 2h) et moindre (45 µUI/ml) que pour le

glucose seul. Après l’ingestion des protéines et du glucose, le pic d’insulinémie est

nettement plus important (96 µUI/ml) que suivant l’ingestion de glucose ou de protéines

individuellement et survient à 2 heures, au même moment que lorsque les protéines sont

administrées seules (figure 6).

Figure 6: (72)-NUTTALL, ARSHAG, MOORADIAN, GANNON, BILLINGTON,

KREZOWSKI. Effect of protein ingestion on the glucose and insulin response to a

standardized oral glucose load. Diabetes Care, 1984:7:465-70.

Il est observé que l’aire sous la courbe de la glycémie après ingestion de protéines et

glucose ne représente que 65% de celle suivant l’ingestion de glucose seul et que cette

différence est significative (p>0,05). L’aire sous la courbe des glycémies suivant

l’ingestion de protéines seules est, comme il était attendu, négative. Les aires sous la

courbe de l’insulinémie après ingestion de protéines ou de glucose seuls sont similaires, ce

qui fait penser que le glucose et les protéines ingérés tous deux à 50 g sont équivalents en

terme d’insulinosécretion (figure 7). De plus, après l’ingestion de glucose et protéines,

l’aire sous la courbe de l’insulinémie est deux fois et demi plus importante (233 vs 93

µUI/h/ml) que l’aire pour le glucose ou les protéines séparément et 30% plus importante

22

que la somme de ces deux dernières, suggérant un effet synergique sur l’insulinosecrétion

de la co-ingestion de protéines et de glucose.

Figure 7: (72)-NUTTALL, ARSHAG, MOORADIAN, GANNON, BILLINGTON,

KREZOWSKI . Effect of protein ingestion on the glucose and insulin response to a

standardized oral glucose load. Diabetes Care, 1984:7:465-70.

Dans la deuxième partie de cette étude, 5 sujets diabétiques de type 2 ont reçu des doses

croissantes de protéines (10, 30 et 50 g) en plus de 50 g de glucose. Les aires sous la

courbe de la glycémie après ingestion des 10 et 30 g de protéines diminuent discrètement

mais de façon significative ; par contre, après les 50 g de protéines, il est observé une

diminution franche et significative de l’aire sous la courbe. Les aires sous la courbe de

l’insulinémie augmentaient de façon importante et proportionnelle à la quantité de

protéines ingérées avec une différence significative pour des doses de 30 et 50 g de

protéines. Ces résultats confirment donc l’effet synergique observé dans la première partie

de l’étude et ont été retrouvés dans une étude similaire réalisée par la même équipe en

1990 (97).

Ce travail préliminaire a donc permis de montrer l’absence d’augmentation de la glycémie

post-prandiale chez des sujets diabétiques de type 2 après l’ingestion de protéines,

confirmant ainsi les observations de Conn en 1936. De plus, aux vues de ces nouvelles

données, les protéines semblent induire une insulinosécrétion équivalente au glucose et la

co-ingestion de protéines et de glucose permettrait la diminution plus rapide de la glycémie

23

post-prandiale en rapport avec une augmentation de l’insulinémie, qui serait

proportionnelle à la quantité de protéines ingérées. Pour compléter ces données, une autre

étude a été menée en 1986 par Krezowski, un autre médecin de l’équipe de Nuttall, afin de

comparer ces résultats à ceux obtenus chez 8 sujets sains dans les mêmes conditions (56)

lors de l’étude de 1984. Il a été particulièrement étudié l’effet de la prise de protéines sur

les glycémies et l’insulinémie. Jusqu’à 6 heures suivant l’ingestion des 50 g de protéines,

le profil glycémique des sujets sains ne variait pas tandis que les glycémies des sujets

diabétiques avaient tendance à diminuer de 2 à 5 heures après une phase de stabilité entre 1

et 2 heures après le repas, comme nous avons vu plus haut. Après ces mêmes 50 g de

protéines, l’insulinémie s’élevait de façon très modeste chez les sujets sains tandis qu’elle

augmentait de façon importante chez les sujets diabétiques (environ 4 fois plus) (figure 8).

Figure 8: (73)-NUTTALL, GANNON. Metabolic response of people with type 2 diabetes

to a high protein diet. Nutrition and metabolism. 2004: 13: 1-6.

L’aire sous la courbe de l’insulinémie mesurée pendant 4 heures après 50 g de protéines ne

représentait que 29% de l’aire obtenue après ingestion de 50 g de glucose. Ces résultats

sont concordants avec ceux retrouvés par Berger et Vongaraya (l’aire sous la courbe de

24

l’insulinémie après ingestion de 100g de protéines représente 21% de celle obtenue après

ingestion de 100 g de glucose) (11).

Ces études ont été réalisées avec des protéines issues de la viande de bœuf. Pour

déterminer si des résultats similaires pouvaient être obtenus en utilisant d’autres sources en

protéines, 15 sujets diabétiques de type 2 non traités ont été recrutés par Nuttall et Gannon

(36). Les patients devaient ingérer 50 g de glucose avec ou sans 25 g de protéines issues de

7 sources différentes : viande de bœuf, viande de dinde, gélatine, blanc d’œuf, cottage

cheese, poisson et soja. Ce ratio a été choisi car il correspond au ratio

protéines/carbohydrates généralement présent dans les régimes alimentaires prescrits.

L’aire sous la courbe de la glycémie diminue clairement après la co-ingestion de glucose

de protéines issues de toutes les sources citées plus haut, à l’exception du blanc d’œuf.

L’aire sous la courbe de l’insulinémie augmente de façon significative pour toutes les

sources de protéines prise en même temps que le glucose par rapport à l’ingestion de

glucose seul, jusqu’à 3,6 fois pour le cottage cheese, 2,5 fois pour la gélatine et 1,9 fois

pour blanc d’œuf, qui est le résultat le moins probant.

En résumé, chez les diabétiques de type 2, la co-ingestion de protéines et de glucose

permettrait l’absence d’élévation des glycémies en réponse au glucose, voire même

entraînerait une diminution des glycémies, et aurait un effet synergique sur

l’insulinosécrétion, et ce, pour toutes sortes de sources en protéines.

Basée sur les idées vues ci-dessus, une autre étude a été menée en 2003 par l’équipe de

Nuttall afin d’évaluer l’intérêt en terme d’équilibre glycémique de substituer une partie des

carbohydrates par des protéines sur une longue période de temps chez les diabétiques de

type 2 (37). Douze sujets diabétiques de type 2 traités par régime seul, ayant en moyenne

une HbA1C à 8 % et un poids stable depuis 3 mois (poids à 96kg soit BMI 31kg/m2 en

moyenne) ont été amenés à suivre un régime « standard » comprenant 15% de

protéines/55% de glucides/30% de lipides ou un régime hyper-protéiné et réduit en

carbohydrates comprenant 30% de protéines/40% de glucides/30% de lipides. Ces deux

régimes étaient différents par leur composition mais restaient isocaloriques (2200 kcal).

Les patients étaient randomisés puis suivaient les deux régimes sur des périodes de cinq

semaines en cross-over (avec une période de wash-out de deux à cinq semaines) et

gardaient un poids stable entre le début et la fin de l’étude. Ce délai de cinq semaines a été

choisi car il représente le temps nécessaire pour diminuer l’HbA1C de moitié de sa valeur

25

initiale après diminution des glycémies (83). Il a été observé que les glycémies à jeun

n’étaient pas modifiées dans les deux groupes ; en revanche, les glycémies en post prandial

et dans la soirée étaient globalement plus basses dans le groupe « protéines » et les calculs

d’aire sous la courbe de la glycémie des 24 heures étaient significativement plus bas dans

le groupe protéines (34,1 vs 21mg/h/dl ou 100% vs 62%), notamment en post prandial où il

existait une diminution de 38% dans le groupe « protéines » (figure 9). L’hémoglobine

glyquée diminuait de 8% à 7,7% après cinq semaines de régime « standard » tandis qu’elle

diminuait de 8,1% à 7,3% après cinq semaines de régime « protéiné » (figure 10).

Figure 9: (33)-GANNON, NUTTALL. Control of blood glucose in type 2 diabetes

without weight loss by modification of diet composition. Nutrition and metabolism.

2006,3:16. Calculs d’aires sous la courbe de la glycémie (à gauche) et de l’insulinémie (à droite)

après régime riche en protéines

Figure 10: (33)-GANNON, NUTTALL. Control of blood glucose in type 2 diabetes

without weight loss by modification of diet composition. Nutrition and metabolism.

2006,3:16.74

26

Ces résultats étaient significatifs après 4 et 5 semaines de régime « protéiné » (p>0,05)

mais non significatifs après le régime « standard ». L’insulinémie plasmatique était

sensiblement identique dans les deux groupes dans la journée (pic observé après les repas)

mais était plus importante le soir en post prandial dans le groupe « protéines ». Les calculs

d’aire sous la courbe ont permis de montrer une augmentation de 18% de l’insulinémie

dans le groupe « protéines », mais non significative statistiquement, même si les

glycémies post prandiales étaient diminuées dans ce même groupe (figure 9). Ces résultats

étaient en de-ça de ce qu’attendaient les auteurs aux vues de leurs précédentes

observations, mais pouvaient s’expliquer par la diminution des proportions de

carbohydrates. La sécrétion de glucagon n’était pas différente en post-prandial le matin et

le midi dans les deux groupes; en revanche, le soir et notamment en post prandial, elle était

beaucoup plus importante dans le groupe « protéines » (jusqu’à 4 fois plus importante), et

ce, jusqu’à 8 heures du matin, ce qui conforte l’idée que les protéines sont de forts

potentialisateurs de la sécrétion en glucagon chez les diabétiques de type 2 aussi bien que

chez les sujets sains (2).

Dans ce travail, le régime réduit en carbohydrates et enrichi en protéines semble donner

d’excellents résultats sur l’équilibre glycémique avec des diminutions significatives de

l’HbA1C sur de courtes périodes et indépendamment du poids. Ce type de régime pourrait

donc se révéler une proposition intéressante pour améliorer l’équilibre glycémique des

sujets diabétiques de type 2. Il semble néanmoins difficile d’apprécier si l’amélioration de

l’équilibre glycémique est imputable à la diminution de l’apport en carbohydrates,

l’augmentation des apports protéiques ou les deux. On peut également émettre l’idée qu’un

tel apport en protéines chez des sujets diabétiques pourrait entraîner un éventuel danger

pour la fonction rénale. La clairance de la créatininémie et la microalbuminurie ont été

déterminés par les auteurs à la fin de chaque période. Dans le groupe protéines, il existait

un doublement du ratio urée/créatininémie, qui restait stable jusqu’à la cinquième semaine

et la clairance de la créatininémie diminuait légèrement, mais de façon non significative. Il

semble ainsi difficile de préconiser la poursuite d’un tel régime au long cours chez ces

patients sous peine d’entraîner de possibles complications rénales.

Nuttall et Gannon ont par la suite codifié le type de régime expérimenté dans l’étude de

2003, dans lequel la quantité de carbohydrates est diminuée, la composition en

carbohydrates modifiée et la quantité de protéines augmentée, dans un but d’améliorer

27

l’équilibre glycémique sans modifier le poids des sujets diabétiques de type 2. Ce régime

particulier a été baptisé « Low Biological glucose diets » ou « LoBAG diet ».

Pour aller plus loin, Nuttall a testé un régime LoBAG contenant 20% de carbohydrates,

30% de protéines et 50% de lipides par rapport à un régime classique contenant 55% de

carbohydrates, 15% de protéines et 30% de lipides chez 8 hommes diabétiques de type 2

traités par régime seul (31 et 74). L’étude était réalisée selon le même schéma que l’étude

précédente. Il survenait d’importantes diminutions de la glycémie à jeun dans le groupe

LoBAG. L’insulinémie avant et après chaque régime restait identique, tandis que les

concentrations diminuaient en post prandial dans les deux groupes et que l’aire sous la

courbe de l’insulinémie des 24h diminuait de 25%. L’hémoglobine glyquée n’était pas

modifiée au terme du régime classique (9,8%) tandis qu’elle s’abaissait de 9,8 % à 7,6 % à

5 semaines du régime LoBAG soit une diminution significative de 22 % (p <0,0007). Dans

les autres paramètres observés, la concentration de glucagon augmentait de façon

importante en journée après 5 semaines de LoBAG alors qu’elle restait identique dans le

régime standard.

Cette étude a permis de montrer qu’un régime LoBAG pouvait non seulement diminuer les

glycémies post prandiales mais également les glycémies à jeun, contrairement à l’étude de

2003. Ces différences peuvent s’expliquer par la diminution drastique de la quantité de

carbohydrates. Le mécanisme de la diminution de la glycémie à jeun pourrait être, d’après

les auteurs, une diminution des stocks de glycogène hépatique et de la glycogénogenèse.

La diminution de l’insulinémie observée peut également s’expliquer par le faible apport en

carbohydrates. L’équilibre glycémique était considérablement amélioré chez les patients

suivant le régime LoBAG, si l’on en juge par les taux d’HbA1C. Néanmoins, les résultats

observés doivent être nuancés par le fait que l’échantillon étudié était de très petite taille,

qu’il ne contenait que des hommes, que la période d’étude était très courte et que la

surveillance du régime était très stricte. La généralisation de ces résultats sur le long terme

n’est pas envisageable sans la réalisation d’études complémentaires. Ces constatations sont

également valables pour les études vues plus haut qui ne concernaient, à chaque fois, que

de petits échantillons de patients.

Par la suite, Nuttall s’est intéressé à l’impact de la co-ingestion de glucose et de différents

acides-aminés (AA) pris individuellement, sur les glycémies, l’insulinémie et la

glucagonémie. Ainsi, l’arginine (34), la glycine (35), la proline (75), la phénylalanine (76),

28

la leucine (51) et plus récemment la lysine (52) ont été mis au banc d’essai à travers

différents travaux entre 2002 et 2009.

L’arginine a été le premier AA à être testé car c’est l’AA qui était le plus puissant

inducteur d’insulinosécrétion dans les travaux que Fajans avait réalisés des années plus

tôt. Dans cette première étude menée en 2002, neuf sujets sains ont ingéré de l’arginine à

raison de 1 mmol/kg de masse maigre (équivalent à la quantité d’arginine contenue dans

780 g de viande de bœuf), seule ou avec 25 g de glucose ou bien 25 g de glucose seul (34).

Il n’a pas été observé d’augmentation de l’insulinémie après ingestion d’arginine seule.

L’insulinémie était plus importante après ingestion de glucose seul que la co-ingestion

d’arginine et de glucose et les aires sous la courbe de l’insulinémie deux heures après les

repas étaient sensiblement identiques dans les deux cas. En revanche, il a été constaté que

l’arginine ingérée seule augmentait significativement la glucagonémie (dans les deux

heures suivant la prise) sans augmenter la glycémie, que l’arginine ingérée avec du

glucose permettait de diminuer la glycémie par rapport à la prise de glucose seul dans

l’heure suivant ce repas et que la glycémie se maintenait dans des taux un peu plus élevés

entre 1 et 2 heures suivant le repas qu’après la prise de glucose seul. Ainsi, l’aire sous la

courbe de la glycémie à 2 h était un peu moins importante après la coingestion d’arginine

et de glucose que de glucose seul mais sans qu’il existe pour autant de différence

significative. Le mécanisme entraînant cette atténuation de la glycémie à une heure n’est,

pour Nutall, pas imputable à un retard de la vidange gastrique puisque le transport du

technetium en dehors de l’estomac n’est pas modifié par l’ingestion d’arginine après

ingestion de glucose. Il n’a pas de réponse précise pour expliquer cette observation.

Concernant la glycine, la proline, la phénylalanine, la leucine et la lysine, testées selon le

même schéma, l’augmentation de la glycémie était à chaque fois atténuée par la

coingestion de glucose et d’AA et l’insulinémie n’augmentait guère plus que lors de

l’ingestion de glucose seul. En revanche, tous ces AA en dehors de la proline entraînent

une forte augmentation de la glucagonémie. Muller en 1975 avait montré que

l’administration intraveineuse de glycine à dose supra-physiologique n’augmente

théoriquement pas la glucagonémie chez l’homme (71), or, dans cette étude de Nuttall, où

la glycine est administrée par voie orale montre le contraire, ce qui suggère qu’il pourrait

intervenir un facteur intestinal, peut être une hormone qui pourrait entraîner la sécrétion de

glucagon en réponse à la glycine.

29

Pour résumer tout ce que nous venons de voir, dans les travaux de Fajans, les AA en

perfusion semblent être de puissants inducteurs à la fois de l’insulinémie et de la

glucagonémie chez des patients sains et diabétiques de type 2, contrairement au glucose

qui entraîne une augmentation de l’insulinémie et une diminution de la glucagonémie.

Dans les travaux de Nuttall et Gannon, les AA ingérés à des doses compatibles à celles

retrouvées dans les régimes hyper-protéinés influent peu sur le profil glycémique et

l’insulinémie s’ils sont ingérés seuls, contrairement à ce qui avait été observé par Fajans

dans les années soixante. La différence de résultat peut s’expliquer principalement par les

doses employées qui étaient très importantes chez Fajans et plutôt supra-physiologiques

chez Nuttall, ou encore la voie d’administration qui était intraveineuse chez le premier et

orale pour le second. En revanche, dans les études de Nuttall, les AA pris de façon

concomittante au glucose permettent une diminution des glycémies post prandiales qui est

plus ou moins importante selon la nature de l’AA alors qu’il existait pratiquement aucune

modification du profil glycémique après injection des AA chez Fajans. L’insulinémie

augmente de façon variable, plutôt faiblement pour la majorité des AA testés (arginine,

phénylalanine, lysine et proline) et très fortement pour la leucine, sans qu’une explication

soit mise en avant pour expliquer de telles différences. De même, dans les régimes

LoBAG, l’insulinémie augmente considérablement par rapport à la diète classique et

l’apport en protéines, la diminution en carbohydrates ou les deux permettent d’améliorer

considérablement l’équilibre glycémique des sujets diabétiques de type 2.

4. Etudes concernant la néoglucogenèse intestinale dans les

modèles animaux

Alors que tous les tissus et cellules de l’organisme sont capables d’utiliser le glucose, seuls

le foie, les reins et l’intestin sont capables de produire du glucose. Ceci est lié à

l’expression dans ces tissus des enzymes de la néoglucogenèse et d’une enzyme spécifique,

la glucose-6-phosphatase, qui permet l’hydrolyse du glucose-6-phosphate en glucose lors

de la dernière étape de la néoglucogenèse.

a. Physiologie intestinale

L’intestin est un organe dont le métabolisme est quantitativement important en regard de sa

masse. En effet, la surface d’absorption intestinale totale est d’environ 300m2 et la dépense

30

énergétique de l’intestin est estimée à 20 % de la dépense énergétique totale de

l’organisme. Les cellules des villosités intestinales ont un taux de renouvellement rapide

puisque la synthèse fractionnelle des protéines de la muqueuse duodénale atteint 60 à 80 %

par 24 heures. L’intestin grêle tire son énergie de la glutamine qui est son substrat

préférentiel. A l’état post-absorptif, la glutamine a comme origine le muscle squelettique et

la cellule intestinale la capte par son côté vasculaire. Dans ces conditions, la glutamine

couvre 35% des besoins en énergie de l’intestin, le reste étant assuré par les corps

cétoniques. Lors du repas, la glutamine captée par la cellule intestinale à la fois par son

pôle vasculaire et par la lumière intestinale couvre 60 % des besoins en énergie de

l’intestin. Ainsi, en dehors du jeûne, le glucose contribue peu à la couverture énergétique

de l’intestin. En effet, 97 % du glucose absorbé est transféré tel quel vers la veine porte et

le foie (38).

Dès le début du jeûne, la production hépatique de glucose est maintenue à un niveau

significatif grâce à la mise en jeu de la néoglucogenèse, qui est maximale après 48 heures

de jeûne. La néoglucogenèse est active grâce à l’augmentation de la quantité de substrats

néoglucogéniques, notamment le glycérol et les AA néoglucoformateurs (alanine et

glutamine), l’augmentation du captage de ces substrats par le foie et l’augmentation de la

synthèse et/ou de l’activité des enzymes clés de la néoglucogenèse et diminution des

enzymes de la glycolyse. Dans une situation de jeûne, la principale source d’AA est le

muscle squelettique qui déverse dans le torrent circulatoire de grandes quantités d’AA, à

destination des autres tissus qui les captent. La plus grande part des AA libérés par le

muscle est captée par le territoire splanchnique (8). Ainsi, l’alanine gagne le foie où, après

transamination en pyruvate, elle rejoint la néoglucogenèse (9). Puisque le squelette carboné

de l’alanine est issu en grande partie du pyruvate produit par le métabolisme du glucose, il

s’agit là du cycle alanine-glucose décrit par Felig.

Pour ce qui est de la glutamine, 5 à 10% de son flux sont captés par le rein, où la glutamine

fournit 80% de l’azote utilisé pour l’ammoniogenèse. Selon les besoins, le foie est capable

soit de capter la glutamine, qui joue un rôle de donneur d’azote pour l’uréogenèse, grâce à

la forte activité glutaminase au pôle péri-portal, soit de la resynthétiser. Mais l’intestin

grêle paraît être, chez l’animal, le premier tissu cible de la glutamine et environ 20% du

flux inter-organe de glutamine semble être capté par l’intestin grêle chez l’homme à jeun

(16). Des travaux récents montrent que la glutamine est également un donneur majeur de

carbone pour la néoglucogenèse (42). On ignore si la glutamine utilisée à cet effet est

31

captée directement par le foie, ou bien convertie dans un premier temps par l’intestin en

alanine, qui rejoindrait ensuite le foie par la veine porte. Ainsi, la conversion de la

glutamine en glucose représente une vraie production de néoglucose à partir d’un carbone

d’origine protéique.

b. La néoglucogenèse intestinale dans les travaux de Gilles Mithieux et

son équipe

Jusqu’à une période très récente, seuls le foie et le rein étaient considérés comme des

organes capables de produire du glucose, mais plus récemment il a été mis en évidence par

Gilles Mithieux et son équipe une expression de la glucose-6-phosphatase et des enzymes

de la néoglucogenèse dans l’intestin grêle chez l’homme et le rongeur des situations

comme un jeûne prolongé ou encore le diabète de type 1 (64). Chez le rat, la glucose-6-

phosphatase est exprimée dans le duodénum et le jéjunum, alors que chez l’homme, cette

expression est également présente dans l’iléon (82). Comme dans le foie, l’expression du

gène de la glucose-6-phosphatase intestinale est contrôlée par l’insuline ce qui explique

qu’en période post-absorptive, son niveau d’expression soit bas comparé aux niveaux

observés dans le foie et le rein mais, qu’au contraire, elle soit fortement induite dans des

situations d’hypoinsulinisme tels que le jeûne prolongé et le diabète de type 1 (18). De

plus, ces situations s’accompagnent de l’augmentation de la transcription du gène de la

phosphoénolpyruvate carboxylase (PEPCK) et de la glutaminase, enzymes clés de la

néoglucogenèse, ce qui a permis de caractériser les voies métaboliques de la

néoglucogenèse intestinale (figures 11 et 12).

32

Figure 11: (64)-MITHIEUX. New data and concept on glutamine and glucose metabolism

in the gut. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2001: 4:267-71.

Figure 12 : (80)-PREVIS, BRUNENGRABER Z. and D. Is there glucose production

outside of the liver and kidney? Annu. Rev Nutr. 2009: 29:43-57.

33

Chez des rats en jeûne depuis 48 heures, on note une diminution de la glucose-6-

phosphatase hépatique et une augmentation paradoxale de la glucose-6-phosphatase rénale

(61), suggérant que le rein, et par extension l’intestin, pourraient jouer un rôle plus

important que le foie dans la production hépatique de glucose dans cette situation

particulière. L’intestin est-il alors, dans ces conditions, un producteur de glucose ? Ceci a

été démontré par Gilles Mithieux, in vivo, chez le rongeur, en utilisant des techniques

isotopiques (dilution du traceur tritié pour estimer l’utilisation) couplées à l’étude de la

balance glucidique artério-veineuse mésentérique (pour estimer le résultat net de la

production et de l’utilisation). Ces méthodes ont été utilisées car il est difficile d’estimer la

production intestinale de glucose (PIG) étant donné que l’intestin est lui-même un grand

utilisateur de glucose pour son propre fonctionnement. Il a été observé que l’intestin ne

contribue probablement pas à la production endogène de glucose (PEG) à l’état nourri

post-absorptif ou pendant un jeûne court (inférieur ou égal à 24 heures) chez le rat (18 et

66). En revanche, la production intestinale de glucose est fortement induite après 24

heures de jeûne pour représenter 20 à 25 % de la production endogène de glucose à 48

heures de jeûne (64) et pourrait contribuer jusqu’à 1/3 de la PEG à 72 heures de jeûne chez

le rat ou au cours du diabète insulinoprive expérimental (18 et 66). Il faut cependant

prendre ces chiffres avec beaucoup de prudence car l’approche basée sur les traceurs est

relativement peu précise et ne permet d’obtenir que des valeurs approximatives sur le plan

quantitatif. Des études d’incorporation de précurseurs néoglucogéniques radioactifs ont

permis de montrer que la glutamine et dans la moindre mesure le glycérol et le glycogène

(64) sont les principaux précurseurs glucidiques de la néoglucogenèse intestinale. En

revanche, l’alanine et le lactate, les deux substrats principaux de la néoglucogenèse

hépatique, ne semblent pas jouer de rôle majeur dans la néoglucogenèse intestinale (18).

Malgré un jeune prolongé, on observe chez les mêmes rats un rebond du glycogène

hépatique stocké dès 72 heures de jeûne (61). Sachant que le glucose portal joue un rôle

majeur dans la formation du glycogène hépatique comme substrat mais aussi régulateur,

l’idée que le glucose portal issu de la néoglucogenèse intestinale serait à l’origine de ce

rebond a été suggérée. Gilles Mithieux va même plus loin en désignant le glucose portal

issu de la production endogène et particulièrement de le néoglucogenèse intestinale comme

un lien causal entre les protéines alimentaires et leur effet satiétogène.

Cette idée a germé en faisant converger plusieurs données de la littérature : d’une part que

la perfusion de glucose dans la veine porte inhibe la prise alimentaire chez le rat (95), que

34

cet effet trouve son origine dans les parois de la veine porte et dépend d’une transmission

centrale par une branche hépato-splanchnique du nerf vague (1), et d’autre part, que des

régimes enrichis en protéines sont capables d’induire des phénomènes de satiété chez

l’animal et chez l’homme sans qu’un mécanisme clair n’ait été incriminé. Si l’on ajoute à

cela qu’un régime hyperprotéiné complètement dépourvu de glucides induit la

néoglucogenèse hépatique plus rapidement que le jeûne (12), il semble donc vraisemblable

qu’il en soit de même dans l’intestin. L’hypothèse émise par Mithieux serait donc que

l’induction de la néoglucogenèse intestinale (NGGI) induite par les protéines alimentaires,

à travers la génération et la détection d’un signal glucose dans la veine porte perdurant

pendant la période post-absoptive, pourrait rendre compte de l’effet « satiétogène » de ce

type de régime.

Dans une étude menée en 2005, Mithieux montre qu’alimentés par un régime enrichi en

protéines (50% en masse au lieu de 17% chez le rat témoin), les rats mangent moins et leur

gain de poids est diminué d’autant (moins 15% en moyenne sur 15 jours) (68). Il a été mis

en évidence une forte induction de l’expression des gênes régulateurs de la NGGI

(Glucose-6-phosphatase, PEPCK et de la glutaminase) par le régime enrichi en protéines

du même ordre de grandeur que chez le rat à jeun ou diabétique. En utilisant les mêmes

techniques de dilution de marqueur radioactif évoquées plus haut, il a été trouvé que

l’intestin grêle des rats alimentés par le régime riche en protéines libère, dès le premier

jour, une quantité significative de glucose dans le sang portal pendant la période post-

absorptive. La PIG est doublée, dès le deuxième jour, et plafonne ensuite à une valeur

représentant 20% de la PEG totale de l’animal, sans pour autant que la PEG n’augmente,

l’apparition de glucose portal étant bien connue pour inhiber de façon proportionnelle la

libération de glucose par le foie. Cette apparition de glucose dans le sang portal ne

contribue donc en rien à une hypothétique détérioration de l’équilibre glycémique. En

utilisant des rats conscients, porteurs de cathéter à demeure en veine porte, Mithieux a

étudié l’impact de la perfusion de glucose à des flux comparables à la PIG sur la prise

alimentaire des animaux. La perfusion de tels flux de glucose portal diminue bien, après

quelques heures de jeûne préalables, la prise alimentaire subséquente des rats. La

diminution est de 15 à 20% en période nocturne (période d’alimentation préférée des

rongeurs) et de 30 à 40 % en période diurne. Confirmant le rôle de détection portale du

signal glucose, les rats ayant subi une dénervation chimique des afférences vagales portales

au moment de l’implantation du cathéter, sont insensibles à la perfusion portale de glucose

35

(68). De même, la perfusion de glucose dans une veine périphérique n’a aucune influence

sur la prise alimentaire des animaux. Il est important de noter dans cette étude que cette

diminution de la prise alimentaire par le glucose portal est effective aussi bien chez le rat

alimenté par un régime standard que chez le rat alimenté par le régime hyperprotéique.

Gilles Mithieux s’est finalement intéressé à l’impact soit de la perfusion portale de glucose,

soit du régime enrichi en protéines, sur les principales régions de l’hypothalamus

impliquées dans le contrôle de la prise alimentaire (65). Dans les deux types de protocole

(perfusion de glucose versus sérum salin ou régime riche en protéines versus régime

standard riche en amidon), l’expression du gène de la protéine c-fos, reflétant l’activation

cellulaire, est fortement restreinte aux aires hypothalamiques. Dans les deux cas, l’analyse

a été effectuée à l’état postabsorptif, c’est-à-dire après la période d’assimilation du glucose

alimentaire. Confirmant le rôle de la veine porte et la similitude des phénomènes, aucune

activation n’a été notée dans les deux types de protocole lorsque la veine porte avait été

préalablement dénervée. Egalement en accord avec l’identité des phénomènes, les rats dont

la veine porte a été préalablement dénervée se révèlent insensibles à l’alimentation

hyperprotéique et mangent comme les rats normaux alimentés par régime standard (68).

Ainsi, Mithieux et son équipe ont montré que les régimes enrichis en protéines induisent

l’expression des gènes régulateurs de la NGGI chez le rat et que cette induction se traduit

par la libération de glucose dans le sang portal. Cette libération est suffisante pour activer

le détecteur portal de glucose et pour moduler l’activité des régions hypothalamiques

régulant la prise alimentaire de telle façon qu’un phénomène d’hypophagie en résulte

(figure 13).

36

Figure 13 : (67)-MITHIEUX, MAGNAN. La néoglucogenèse intestinale : un nouvel

acteur du contrôle de la prise alimentaire. Cah. Nutr. Diét. 2006 : 41,4 :211-215.

Les mécanismes moléculaires de l’induction de la NGGI et ceux prenant place dans

l’hypothalamus restent cependant à définir. Les phénomènes décrits fournissent une

explication potentielle de l’effet de satiété induit par les protéines alimentaires connu

depuis longtemps. Ces résultats n’ont été décrits que chez le rongeur mais pourraient

également prendre place chez l’homme étant donné qu’il existe d’après Mithieux une

activité de néoglucogenèse dans l’intestin grêle humain et que l’effet satiétogène des

protéines est un fait communément admis. Le métabolisme glucidique intestinal pourrait

ainsi constituer une nouvelle cible d’intérêt dans les approches préventives ou

thérapeutiques de traitement des désordres du comportement alimentaire et des sujets

diabétiques (65). Les phénomènes décrits par Mithieux pourraient d’une certaine façon

expliquer l’amélioration spectaculaire de l’équilibre glycémique des patients diabétiques

de type 2 retrouvée par Nutall et Gannon après mise en place d’un régime enrichi en

protéines (cf supra). La question de la sensibilité à l’insuline du métabolisme glucidique

systémique chez le rat alimenté par ce même type de régime a été étudiée par Mithieux

37

dans un travail publié en 2009 (79). Il a pu être mis en évidence la suppression de la

production endogène du glucose spécifiquement hépatique, au profit d’un stockage accru

de glycogène. Ce mécanisme est en accord avec l’effet connu de suppression de la

production hépatique de glucose par le glucose portal.

c. Les travaux de Fabrizio Andreelli et son équipe

Une autre situation métabolique d’amélioration spectaculaire et rapide de l’équilibre

glycémique, encore inexpliquée est celle qui prend place chez les patients obèses

diabétiques ayant subi une chirurgie bariatrique de type By-pass gastrique selon la

technique « Roux-en-Y » (RYGBP) par rapport à l’autre approche qui consiste en la pose

d’un anneau gastrique ajustable. Ces deux techniques sont différentes car la première

induit à la fois une limitation de la prise alimentaire par diminution du volume de la poche

gastrique et un phénomène de malabsorption par court-circuit lié au montage digestif qui

exclut les sécrétions pancréatiques exocrines tandis que la seconde est un procédé de

restriction alimentaire pure par réduction de la poche gastrique. Comme il a été montré

dans l’étude SOS (Swedish Subjects Study) en 2004, on observe chez des sujets obèses

(BMI à 35kg/m2 avec complications de l’obésité ou > 40kg/m2 sans aucune complication)

suite à ces interventions de chirurgie bariatrique des résultats très satisfaisants en terme de

perte pondérale et dans le by-pass gastrique, il survient une amélioration spectaculaire

voire dans certains cas une disparition de certaines co-morbidités liées au surpoids et en

particulier une amélioration des co-morbidités métaboliques telles que

l’hypertriglycéridémie, l’insulinorésistance et le diabète de type 2 (89). Certains patients

voient même se normaliser leur profil glycémique dans les premières semaines en post-

opératoire d’un by-pass gastrique et ce, sans qu’une perte majeure de poids ne soit encore

engagée, contrairement à la pose d’un anneau gastrique où l’amélioration de la sensibilité à

l’insuline ne se voit qu’après une perte de poids conséquente. Ces observations témoignent

d’effets propres du RYGBP sur la sensibilité à l’insuline indépendants de la perte de poids.

Alors, que sait-on aujourd’hui des mécanismes d’amélioration du métabolisme glucidique

par la chirurgie bariatrique, cela passe-t-il par une diminution de l’insulinorésistance ou

bien une augmentation de l’insulinosecrétion ? La chirurgie bariatrique pourrait-elle

s’avérer être un nouveau traitement pour le diabète de type 2 ? Pour tenter de répondre à

ces questions et de mieux comprendre les effets métaboliques de ce type de chirurgie,

Fabrizio Andreelli et son équipe ont développé des modèles murins pour l’anneau

gastrique et pour un équivalent du RYGBP humain, selon une technique nommée EGA

38

(entérogastroanastomose avec ligature du pylore) (4 et 96). Pour avoir un modèle proche

du diabète de type 2 humain, les souris étaient soumises à un régime gras pendant 4 mois.

Il a été vérifié par un clamp euglycémique hyperinsulinémique qu’elles étaient bien

insulinorésistantes et par un test d’hyperglycémie par voie orale qu’elles étaient

intolérantes au glucose et hypertriglycéridémiques. Les souris EGA ont réduit

drastiquement leur prise alimentaire à 0,7g/j (prise à 3,5g par jour en préopératoire) et de

façon durable tandis que les souris « anneau » réaugmentaient leurs apports dès le 6ème

jour avec survenue de nombreux décès par dilatation oesophagienne majeure dès le 7ème

jour. Par la suite, les apports des souris du groupe anneau ont été régulés à 0,7 g par jour de

façon à ce que la perte de poids soit équivalente dans les deux groupes, permettant ainsi de

comparer les effets respectifs des deux types de chirurgie. Un groupe supplémentaire de

souris témoin a été étudié en même temps, ces souris ont été soumises au régime gras sans

aucune intervention chirurgicale, puis leurs apports ont été volontairement restreints au

même niveau que les deux autres groupes. A trois semaines des interventions et à évolution

pondérale identique, les trois groupes de souris étaient similaires pour leurs niveaux de

glycémie, d’insulinémie, d’acides gras libres, de glycérol, de triglycérides, de glucagon, de

bétahydroxybutyrate et de leptine en période postabsorptive, mais seules les souris EGA

avaient une amélioration spectaculaire de leur sensibilité à l’insuline. Cela confirme qu’une

intervention du type by-pass gastrique adapté à la souris avait le même effet que chez

l’homme. Grâce à des techniques de clamps euglycémiques hyperinsulinémiques couplée

aux traceurs, Andreelli et son équipe ont pu montrer que les souris EGA différaient des

deux autres groupes essentiellement par une augmentation nette de la sensibilité hépatique

à l’insuline, alors que la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques était similaire dans

les trois groupes. Pourquoi cette technique chirurgicale améliorait-elle spécifiquement la

sensibilité hépatique à l’insuline ? Cet effet n’est ni expliqué par une diminution de la

stéatose hépatique ou encore une activation de l’AMP-activated protein kinase (AMPK)

hépatique, ni par des taux circulants de TNF alpha, d’IL6 ou d’adiponectine dans le groupe

EGA. L’hypothèse que les effets métaboliques observés découleraient de phénomènes

issus de la création de l’anse intestinale exclue du circuit alimentaire a donc naturellement

été soulevée. L’induction d’une possible néoglucogenèse intestinale dans cette anse

intestinale pourrait expliquer à la fois la réduction de la prise alimentaire et l’augmentation

de la sensibilité hépatique à l’insuline chez les souris concernées. Pour détecter une

éventuelle NGGI, les activités de la glucose-6-phosphatase et de la PEPCK ont été

mesurées dans les différents segments intestinaux des souris des trois groupes. Ces deux

39

enzymes n’étaient induites que dans l’intestin des souris EGA suggérant que l’induction de

la NGGI spécifiquement par cette procédure chirurgicale. Par une technique associant la

méthodologie des traceurs et les différences artério-veineuses, il a pu être montré qu’il

existait bien dans le groupe EGA un enrichissement portal en glucose, confirmant

l’existence d’une NGGI dans ce groupe. Pour confirmer l’implication de la NGGI dans les

effets spectaculaires de précoces de cette chirurgie, cette dernière a été pratiquée sur des

souris knock-out GLUT-2 (signal de détection du glucose portal) et des souris dont la veine

porte a été dénervée par la capsaïcine (agent neurotoxique détruisant les fibres nerveuses).

Dans les deux modèles, les effets de la technique EGA sur la sensibilité à l’insuline et sur

la prise alimentaire étaient perdus, ce qui suggérait que la non-détection de

l’enrichissement en glucose portal empêchait les effets de cette chirurgie.

Il a été montré une hausse de la sécrétion de GLP-1 (glucose-like-peptide) dans le By-pass

gastrique chez l’homme. De nombreux auteurs ont résumé les effets favorables de la

chirurgie sur la prise alimentaire et l’amélioration du métabolisme glucidique chez les

sujets diabétiques par l’effet de la chirurgie sur la sécrétion de GLP-1. Dans leurs modèles

murins, Andreelli et son équipe ont montré que, comme chez l’homme, seule la technique

EGA entraînait une hausse de la sécrétion de GLP-1 lors d’un test d’hyperglycémie

provoquée par gavage oral de glucose. Pour dissocier les rôles respectifs de l’induction de

la NGGI et la hausse de la sécrétion de GLP-1 dans la technique EGA, il a été réalisé

l’EGA chez des souris traitées par l’exendine amide, un inhibiteur du GLP-1. La réduction

de la prise alimentaire induite par l’EGA était modestement altérée par l’exendine amide,

alors que l’effet favorable de l’EGA sur la sensibilité à l’insuline était préservé. Cela

suggère que le GLP-1 participe à la réduction de la prise alimentaire mais n’est pas

nécessaire pour modifier la sensibilité à l’insuline après l’EGA.

Ainsi, Andreelli et son équipe ont montré que, grâce à ces nouveaux modèles murins,

comme suggéré chez l’homme, la perte de poids n’est pas suffisante pour expliquer les

effets métaboliques précoces de la chirurgie de type by-pass et que la restriction calorique

n’explique pas tout. Cet effet indépendant du poids suggère que l’intestin lui-même

participe à la régulation immédiate de l’homéostasie glucidique. L’induction de la NGGI

provoquée par ce type de chirurgie pourrait donc expliquer à la fois la réduction spontanée

de la prise alimentaire des souris et l’augmentation de la sensibilité hépatique de l’insuline

(Figure 14).

40

Figure 14 : (4)- AMOUYAL, ANDREELLI. Chirurgie bariatrique et néoglucogenèse

intestinale. Obesité. 2009: 3:66-72.

Dans ce modèle, le GLP-1 a un rôle mineur dans la réduction de la prise alimentaire et ne

participe pas aux changements de la sensibilité à l’insuline après la technique EGA.

Cependant, les mécanismes qui provoquent l’induction de la NGGI lors de la technique du

by-pass gastrique restent à déterminer par de nouveaux travaux. D’autre part, la NGGI ne

semble pas être le seul phénomène pouvant expliquer l’amélioration de la sensibilité à

l’insuline après chirurgie bariatrique. Les mécanismes impliqués sont multiples (disparition

de l’hypertriglycéridémie et réduction de la concentration des acides gras libres circulants,

disparition des mécanismes de lipotoxicité dans le foie et le muscle squelettique, hausse du

GLP1 et du PYY) et probablement intriqués (5). A moyen terme, et en parallèle à la perte

de poids, la réduction de l’inflammation du tissu adipeux (qui s’observe également dans les

techniques restrictives) participe également à l’amélioration métabolique.

L’ensemble de ces données nécessite que nous considérions l’intestin grêle comme un

organe néoglucogénique capable de libérer du glucose vers la veine porte et participant à la

régulation de la production hépatique de glucose et à l’homéostasie glucidique lors du

jeûne prolongé ou le diabète de type 1 et de type 2.

41

d. Des données à interpréter avec précaution

Il existe des données contradictoires dans la littérature sur la capacité de l’intestin à

produire du glucose à partir de la glutamine. Pour certains auteurs, l’affirmation que

l’intestin puisse être néoglucogénique repose sur trois critères : la mise en évidence d’une

activité enzymatique de la NGG, l’augmentation des niveaux d’expression d’ARN

messager de ces gènes en rapport et surtout des mesures des flux de glucose néoformé au

niveau intestinal. Or, il est très difficile de mesurer dans l’intestin la production de glucose

étant donné qu’il est très utilisateur lui-même et que chez l’homme de telles recherches ne

seraient pas envisageables vu leur caractère hautement invasif. Certaines équipes remettent

donc en cause les conclusions de Mithieux en critiquant l’utilisation de la technique

isotopique couplée à l’étude de la balance glucidique artério-veineuse mésentérique pour

mesurer les flux de glucose (80). Il y aurait des différences très infimes entre l’activité

spécifique du glucose présent dans la veine mésentérique par rapport à celle retrouvée dans

l’artère mésentérique dans ces travaux, ce qui ne permettrait pas de conclure à une

différence significative et donc à une production effective de glucose par l’intestin.

Comme l’avait précisé Mithieux, ces méthodes sont parfois difficiles à interpréter (cf

supra). Brunengraber (14) ou Martin (59) n’ont pas retrouvé, aux travers de leurs

expériences respectives chez des rongeurs et des chiens, de nette production intestinale de

glucose, ce qui porte à prendre les résultats issus des méthodes décrites plus haut avec une

grande précaution.

5. Etudes concernant l’effet des protéines chez les sujets diabétiques

de type 1

Ainsi, comme nous l’avons vu longuement, les protéines entretiennent beaucoup

d’interactions avec le métabolisme du glucose de façon physiologique et dans le diabète de

type 2. Qu’en est-il pour les diabétiques de type 1 ? Les principes d’augmentation de

l’insulinémie par le biais des protéines que nous venons de décrire ne peuvent s’appliquer à

des patients insulinopéniques par définition. Ainsi, nous pouvons supposer intuitivement

que l’unique effet d’un apport conséquent en protéines entraînerait qu’une augmentation

significative de la glucagonémie chez les patients diabétiques de type 1. Quel pourrait alors

être l’impact sur les glycémies suivant un repas enrichi en protéines ? Comme nous l’avons

souligné dans l’introduction, dans l’insulinothérapie fonctionnelle, les calculs de dose

42

d’insuline prandiale ne prennent en compte uniquement la quantité de glucides des repas,

la teneur en protéines étant pratiquement négligée. Pourtant, Howorka a proposé un

algorithme prenant en compte les protéines d’un repas à raison de 0,45UI d’insuline ultra-

rapide pour 100 kcal de protéine multiplié par la constante « k », mais cet algorithme n’est

applicable qu’en cas de repas pauvre en glucides et les méthodes qui l’ont déterminé sont

assez obscures (47). D’autre part, dans une étude publiée en 1992, Brackenridge soulignait

qu’un repas riche en protéines de type « fondue bourguignone » augmente la glycémie

dans les heures suivant ce type de repas et qu’il faut en conséquence soit augmenter la dose

d’insuline pré-prandiale soit réaliser une injection supplémentaire au cours ou après le

repas (13). De même, Claude Sachon, médecin dans l’équipe de la Pitié-Salpétrière nous

conseille de majorer la dose d’insuline ultra-rapide lorsqu’un repas comprend plus de 200

g de protéines ou équivalent dans la vie courante et de réaliser une injection d’insuline

ultra-rapide à raison de 1 unité pour 20 g de protéines avant les repas pris lors du jeûne

glucidique réalisé dans leur programme d’insulinothérapie fonctionnelle (84). Toutes ces

propositions découlent probablement d’une observation d’un certain effet des protéines sur

les glycémies dans le sens d’une augmentation. Seulement, que savons-nous aujourd’hui

de façon certaine de l’impact des protéines sur les glycémies suivant un repas enrichi en

protéines ? Quelques travaux de la littérature ayant relevé un impact non négligeable des

protéines sur les profils glycémiques des patients diabétiques de type 1 peuvent nous

apporter un début de réponse.

Dans une étude publiée en 1985, Simpson et Mc Donald ont montré qu’après un dîner

enrichi en protéines (21g de protéines, 51g de carbohydrates et 10,5g de lipides) par

rapport à un repas uniquement glucidique (51g de carbohydrates) ou mixte sans protéines

(51g de carbohydrates et 10,5g de lipides), il survenait une augmentation des glycémies

post-prandiales plus importante chez des sujets diabétiques de type 1 et ce, dès 60 minutes,

tandis qu’avec ces mêmes régimes les glycémies post-prandiales des diabétiques de type 2

étaient comparables. Malheureusement, les profils glycémiques n’avaient été enregistrés

que sur 3 heures, ne permettant pas de suivre l’évolution des glycémies et les besoins en

insuline n’avaient pas été mesurés (88).

Dans une étude menée par Anne L Peters en 1993, incluant 12 sujets diabétiques de type 1,

les glycémies des patients étaient rendues « stables » par un système en boucle fermée

délivrant de l’insuline ou du glucose selon les besoins (Biostator). Dans ces conditions et

43

malgré les efforts fournis par les investigateurs pour maintenir les glycémies stables, entre

2 et 5 heures après un repas enrichi en protéines, les glycémies augmentaient de même que

les besoins en insuline (surtout au temps tardif entre 150 et 300 minutes) par rapport à un

repas standard et riche en lipides (78). Dans les conclusions de ce travail, les auteurs

reviennent sur les théories de Floyd et Fajans que nous avons vu longuement et qui

concluaient à un rôle insulinosecréteur des protéines. Seulement, Peters souligne à juste

titre que ces résultats ne peuvent s’appliquer à des sujets diabétiques de type 1 qui ne

possèdent plus d’insulinosécrétion pancréatique. D’autre part, pour Anne Peters, les

résultats obtenus dans son étude pourraient s’expliquer par l’augmentation de la

glucagonémie par le biais de l’apport en protéines mais aucun dosage de glucagon n’avait

été réalisé pour vérifier cette hypothèse. En final, Peters conseillerait, en cas de

consommation importante de protéines et dans le but de contrabalancer leurs effets, soit

d’augmenter les doses d’insuline prandiale soit de diminuer la quantité de carbohydrates

pris au cours du même repas. Elle vient même à penser que les protéines pourraient

constituer une source d’énergie durable pour les sujets diabétiques de type 1 et pourraient

ainsi constituer un intéressant moyen de resucrage ou de prévention de l’hypoglycémie

nocturne, notamment prises comme collation avant le coucher.

Deux ans plus tard, en 1995, Winiger, un endocrinologue suisse, a étudié chez 8 sujets

diabétiques de type 1 peptides-C négatifs traités par multi-injections d’insuline, l’impact

sur les profils glycémiques nocturnes de deux dîners isocaloriques mais de

composition différente: riche en lipides et pauvre en protéines (60% lipides, 5% de

protéines et 35% de glucides soit 43 g de lipides, 9 g de protéines et 58 g de glucides) par

rapport à un repas riche en protéines et pauvre en lipides (30% de lipides, 65% de protéines

et 35% de glucides, soit 21 g de lipides, 57 g de protéines et 58g de glucides) (98). Deux

sujets ont présenté des hypoglycémies à 2,3 et 1,9 mmol/L la nuit suivant le repas pauvre

en protéines et ont été exclus de l’étude. Parmi les 6 patients restants, on pouvait constater

que les glycémies post-prandiales étaient similaires deux heures après les deux repas,

probablement en rapport avec l’ingestion d’une dose de carbohydrates identique. En

revanche, on observait une remontée significative des glycémies de 23 heures à 4 heures

du matin de 5,3+/- 0,9 mmol/L à 9,6+/- 1,5mmol/L (p<0,02) suivant le repas enrichi en

protéines par rapport au repas pauvre en protéines (5+/-1 à 6,2+/-1mmol/L) (figure 15).

Dès une heure après et pendant toute la nuit suivant le repas enrichi en protéines, on

observait une augmentation de la glucagonémie beaucoup plus importante qu’après le

44

repas pauvre en protéines (figure 15), ce qui, pour les auteurs, pourrait expliquer

l’augmentation des glycémies nocturnes.

Figure 15: (98) WINIGER, KELLER, LAAGER, GIRARD, BERGER. Protein content of

the evening meal and nocturnal plasma glucose regulation in type 1 diabetic subjects.

Horm Res. 1994:44:101-104.

Winiger relève que, dans la littérature, les apports en protéines ont tendance à améliorer les

glycémies post prandiales des diabétiques de type 2 (cf les études de Nutall ci-dessus)

tandis qu’ils augmentent les glycémies post-prandiales tardives des diabétiques de type 1.

Winiger s’explique cette différence par l’absence d’augmentation possible de l’insulinémie

chez les patients type 1 (insulinopéniques par définition) tandis que les diabétiques de type

2 auraient, par le biais des protéines, une augmentation simultanée de l’insulinémie et de la

glucagonémie. Dans cette étude, il faut également souligner que la quantité de lipides ayant

également été modifiée, on ne peut conclure à un effet isolé des protéines pouvant

expliquer les résultats obtenus. En effet, la diminution de l’insuline libre plasmatique

nocturne observée en fin de nuit dans le groupe « protéines » peut être secondaire, d’après

Winiger, soit à une augmentation de la clairance hépatique par les protéines soit à une

diminution des acides gras plasmatiques par le faible apport en lipides du repas riche en

protéines. Les deux hypothèses mécanistiques de l’augmentation des glycémies de fin de

nuit : augmentation du glucagon ou diminution de l’insulinémie ne peuvent être

départagées par Winiger au terme de son travail. Même si cette étude comporte quelques

45

incertitudes, elle a été la première, voire la seule à montrer nettement l’effet des protéines

sur les glycémies nocturnes des sujets diabétiques de type 1.

Reprenant les idées de Peters et de Winiger, Maria Kalergis, endocrinologue canadienne, a

étudié l’effet de la composition d’une collation au coucher sur la survenue

d’hypoglycémies nocturnes chez 15 sujets diabétiques de type 1 traités par insulines NPH

et lispro dans un travail publié en 2003 (50). Les collations testées, « standard » (11 g de

protéines) ou « hyperprotéinée » (24 g de protéines) étaient isocaloriques, isoglucidiques

(15 g), contenaient la même dose de lipides (3 g) et étaient comparées à une collation

« placebo » en cross-over. Concernant les collations « standard » ou protéinées, il ne

survenait pratiquement aucune hypoglycémie nocturne par rapport à la collation placebo.

De plus, il a été constaté une élévation plus importante des glycémies nocturnes après la

collation protéinée par rapport à la collation standard et les patients se retrouvaient en

hyperglycémie au réveil la plupart du temps. L’étude conclut que, chez ces patients traités

par insuline NPH et lispro, aucune collation n’est nécessaire si la glycémie au coucher est

supérieure à 10 mmol/L. En cas de glycémie strictement inférieure à 7mmol/L, une

collation standard ou protéinée serait recommandée. Les conclusions de l’étude

n’abordaient pas du tout le mécanisme par lequel les protéines entraîneraient cette

augmentation des glycémies de façon tardive et durable.

Dans une étude publiée en 2009, l’équipe de l’hôpital du Sud Francilien a voulu tester la

validité les algorithmes proposés par Howorka (47) chez 35 patients diabétiques de type 1

traités par pompe externe ou multi-injections qui pratiquaient l’insulinothérapie

fonctionnelle depuis au moins 6 mois selon ces algorithmes prandiaux (dose d’insuline liée

au repas, dose d’insuline de correction, valeur hyperglycémiante d’une portion de glucides)

(30). Dans cette étude observationnelle qui s’est déroulée sur quatre mois, les auteurs ont,

en outre, observé l’effet d’un dîner enrichi en protéines et ont cherché à tester l’algorithme

proposé par Howorka concernant les protéines (0,45UI d’insuline ultra-rapide pour 100

kcal de protéine multiplié par la constante « k ») (47). Dans cette partie de l’étude, les

patients ont donc testé quatre repas contenant tous la même quantité de carbohydrates

(quantité non précisée) : le premier contenait une portion standard de protéines (40+/-10 g)

(D1), le second était dépourvu de protéines (9+/-6 g) (D2), le troisième contenait une

double portion de protéines (80+/-21 g) (D3) et le quatrième repas était identique au

troisième sauf que l’algorithme d’Howorka était appliqué pour les protéines et les lipides

pour le calcul d’insuline prandiale (D4). Les quantités de lipides ont également été

46

modifiées se retrouvant à 23+/-8g dans le deuxième repas (D2) et à 77+/-21g dans les deux

derniers dîners (D3 et D4) (quantité du premier dîner non précisée).

Il a été observé que les glycémies post-prandiales à 2 heures étaient identiques, quelle que

soit la quantité de protéines (p = 0,57) (figure 16).

Figure 16: (30)- FRANC, DARDARI, BOUCHERIE, RIVELINE, BIEDZINSKI, PETIT

and al. Real-life application and validation of flexible intensive insulin-therapy algorithms

in type 1 diabetes patients. Diabetes and Metabolism. 2009 :35: 463-468.

Cependant, les glycémies au réveil (FBG ou fasting blood glucose) étaient

significativement différentes selon les groupes (p <0,001). La différence des FBG entre le

repas standard et pauvre en protéines était de +1,22mmol/L (FBG D1-FBG D2 ; p= 0,03)

et la différence des FBG entre les repas enrichis en protéines et le repas pauvre en

47

protéines était de +2,85mmol/L (FBG D3/D4 – FBG D2 ; p <0,001). En revanche, la

différence des FBG entre le repas standard et enrichis en protéines était plus faible et non

significative à +1,6mmol/L (FBG D3/D4 – FBG D1 ; p= 0,6). La dose d’insuline

correctrice selon l’algorithme d’Howorka n’a pas montré de différence au niveau des FBG

entre les repas D3 et D4 et n’a donc pas permis d’empêcher l’augmentation du profil

glycémique.

Ces résultats sont concordants avec ceux retrouvés par Winiger : les glycémies post-

prandiales sont identiques du fait d’un apport en carbohydrates semblable dans les quatre

dîners, et après un repas enrichi en protéines, il survient une augmentation du profil

glycémique nocturne avec glycémie au réveil élevée. Néanmoins, dans ces deux études, on

ne peut imputer cette augmentation à l’action isolée des protéines ; en effet, à chaque fois,

la quantité de lipides avait été modifiée de façon importante et pouvait influer sur les

glycémies post-prandiales et tardives par le biais d’un retard de la vidange gastrique (94 et

99).

C’est pourquoi nous avons décidé de réaliser, au sein notre service de diabétologie de

l’Hôtel-Dieu, une étude clinique qui aurait pour vocation de caractériser l’évolution du

profil glycémique nocturne après un dîner enrichi en protéines par rapport à un dîner

standard et indépendamment de l’effet des lipides, chez des sujets diabétiques de type 1

traités par multi-injections d’insuline ou pompe à insuline externe.

48

III. Etude menée dans le service de diabétologie de l’Hôtel-Dieu:

impact d’un dîner enrichi en protéines sur le profil du glucose

interstitiel nocturne chez des sujets diabétiques de type 1

1. Choix et composition du protocole d’étude

Le but de ce travail est d’étudier le profil glycémique post-prandial et nocturne après un

dîner enrichi en protéines au moyen de fromage blanc à 0 % par rapport à un dîner

standard chez des sujets diabétiques de type 1.

a. Choix des patients inclus

Nous avons choisi de recruter des patients diabétiques de type 1, hospitalisés pour semaine

d’éducation, du lundi au vendredi, dans l’unité « Saint-Thomas » du service de

diabétologie de l’Hôtel-Dieu.

Le critère d’inclusion principal était la présence d’un diabète de type 1. Dans cette

définition, nous avons considéré les patients ayant eu à un moment de leur vie un dosage

sanguin positif d’anticorps anti-glutamate décarboxylase (GAD) ou d’anticorps anti-IA2

ou un épisode d’acidocétose ou bien pour lesquels une mise à l’insuline a été réalisée

rapidement après le diagnostic de diabète (en moyenne moins de un an), signant une

insulinopénie précoce. Nous avons vérifié que cette insulinopénie était certaine par un

dosage du peptide-C à jeun, qui, par définition, devait être effondré.

Dans les autres critères d’inclusion, nous avons défini un âge allant de 18 à 70 ans, une

durée de diabète d’au moins un an et une hémoglobine glyquée (HbA1C) comprise entre 6

et 11 %.

Cette durée de diabète a été choisie pour s’assurer que les patients ne soient pas dans une

période de « lune de miel » suite à la mise sous insuline et qu’il y ait une insulinopénie

installée, confirmée par le dosage du peptide-C. Nous avons placé la limite supérieure de

l’HbA1C à 11 % car au-dessus, le déséquilibre du diabète pourrait être tel que les valeurs

de glycémies observées après les repas test auraient pu en être perturbées.

Le dernier critère d’inclusion consistait en un traitement par insulinothérapie intensifiée

comprenant soit un dispositif de pompe à insuline externe, soit 4 à 5 injections d’insuline

49

par jour dont une ou deux injections d’insuline basale et une injection d’insuline ultra-

rapide avant chaque repas.

Les critères d’exclusion comprenaient : la présence d’une cétose ou d’une hypoglycémie

sévère ayant nécessité l’administration de glucagon dans les 24 heures précédant

l’inclusion, l’existence d’une neuropathie sévère évoluée, notamment une neuropathie

digestive (gastroparésie, diarrhée, troubles sphinctériens), la présence d’une insuffisance

rénale (Débit de filtration glomérulaire estimé par Cockcroft <60 ml/min), hépatique ou

surrénale ou encore d’une hypothyroïdie non substituée, en considérant une hypothyroïdie

non frustre (soit une TSH supérieure à 10 mUI/L).

En effet, la présence d’une neuropathie digestive entraîne des modifications de la digestion

du bol alimentaire et n’aurait pas permis d’obtenir un reflet optimal du profil glycémique

nocturne après absorption de protéines. Quant à l’insuffisance rénale ou hépatique ou les

différents désordres hormonaux évoqués, tous seraient susceptibles d’entraîner des

modifications de la métabolisation du glucose ou des protéines, ce qui n’aurait, encore une

fois, pas permis de réaliser l’étude dans des conditions « physiologiques » du diabète de

type 1.

Nous avons considéré que les lipodystrophies ne constituaient pas un critère d’exclusion à

condition qu’elles ne concernent pas la zone prévue pour l’injection de l’insuline ultra-

rapide avant les deux repas test.

Dans les autres critères d’exclusion, nous avons retenu l’incapacité de manger du fromage

blanc ou encore de comprendre le protocole par les patients.

b. Critères de jugement

Le critère de jugement principal retenu est la moyenne du glucose interstitiel pendant la

nuit suivant les repas test (environ à 19h), soit dans les 12 heures suivant le repas, le

glucose interstitiel étant mesuré par le lecteur en continu du glucose Navigator® (Abbott).

Les critères de jugement secondaires sont d’une part les moyennes de glucose interstitiel

dans les deux premières heures suivant le repas test et d’autre part les moyennes de glucose

interstitiel des deux dernières heures de la nuit, soit entre 5 et 7 heures du matin.

50

c. Tirage au sort des dîners

Les deux dîners test se déroulaient le mercredi et le jeudi soir pendant la semaine

d’hospitalisation. Pour des raisons de commodité, les volontaires d’une même semaine ont

eu les deux repas dans le même ordre. Un tirage au sort au moyen d’enveloppes fermées a

fixé l’ordre des repas toutes les semaines. Le tirage au sort permet d’assurer la

comparabilité des résultats.

d. Les repas test

Les deux dîners test étaient identiques dans leur composition (nature et quantité des

glucides, lipides et protéines). L’un des 2 dîners (ordre déterminé par tirage au sort)

comportait en outre en plus 300 g de fromage blanc à 0 %. La quantité de glucides du

deuxième dîner a été appariée à la quantité réellement ingérée la veille (enregistrement des

ingestats et vérification du contenu du plateau après le dîner) pour s’assurer que les

quantités de glucides ingérées soient rigoureusement les mêmes les deux soirs.

e. Gestion de l’insuline prandiale

Les deux dîners sont précédés de quelques minutes d’une injection d’une dose d’insuline

ultra-rapide calculée par rapport à l’apport en glucides selon le ratio habituel du patient ou

environ de 1U pour 10g de glucides. Le repas étant calibré à 92 g de glucides, la dose

proposée est de 9 UI d’insuline ultra-rapide ; néanmoins, un ajustement par rapport à la

dose habituellement faite par le patient est réalisé au cas par cas, la dose d’insuline ultra-

rapide étant la même les deux soirs pour chaque patient, quelles qu’aient été les glycémies

dans la nuit suivant le premier repas. Cependant, toute hypoglycémie sévère nécessitant

une injection de glucagon ou une perfusion de glucose, survenant la première nuit a

conduit à l’arrêt du protocole. L’injection d’insuline ultra-rapide a été faite les 2 soirs dans

un site identique exempt de lipodystrophies. L’injection de l’insuline « basale » du soir a

été faite à la même heure, dans le même site les 2 soirs, à la même dose et les débits

d’insuline de base des patients sous pompe à insuline externe n’ont pas été modifiés les

deux soirs.

51

Lorsque la glycémie à 16 h (3 h avant le dîner) était supérieure entre 1.40 g/l, une dose

supplémentaire d’insuline d’action ultra-rapide était administrée selon le protocole suivant,

habituellement utilisé dans le service.

Protocole de rajout d’insuline ultra-rapide (UI) à 16 h les

jours des repas test

Glycémie entre 1,40 et 2,19g/L +1 UI

Glycémie entre 2,20 et 2,69g/L +2UI

Glycémie supérieure à 2,7 g/L +3UI

Nous avons adopté ce principe de correction de la glycémie à 16h afin de débuter le repas

vers 19 heures avec une glycémie en dessous de 2 g/L.

Un protocole a été spécialement rédigé pour les infirmières d’éducation afin de réagir en

toutes circonstances au cours de la semaine (Annexe 2).

Les patients devaient consigner eux-mêmes sur une feuille spéciale la dose d’insuline ultra-

rapide réalisée avant le dîner ainsi que l’horaire précis et le site d’injection d’insuline

(Annexe 7).

f. Déroulement hebdomadaire du protocole

Lundi : Hospitalisation des patients le matin, visite de l’interne dans la journée.

Présentation de l’étude aux patients remplissant les critères d’inclusion et n’ayant pas de

critère d’exclusion le lundi soir par un médecin, individuellement dans leur chambre.

Inclusion des patients après consultation du dossier médical seulement si tous les critères

permettant la participation à l’étude sont présents. Recueil des consentements des patients

inclus. Ouverture de l’enveloppe fixant l’ordre des 2 repas pour cette semaine.

Mardi : Matin : bilan biologique prévu pour l’hospitalisation (hémoglobine glyquée pour

évaluer l’équilibre du diabète, dosage de TSH et créatininémie pour critères d’inclusion) et

dosage du peptide-C à jeun. Visite médicale avec vérification de l’absence de

lipodystrophie à l’endroit prévu pour l’injection d’insuline prandiale. Pose du Navigator®

par l’infirmière dans l’après-midi.

52

Mercredi : Calibration du Navigator® et vérification de son bon fonctionnement par

l’infirmière. Le soir : premier dîner test, précédé d’une injection d’insuline dans un site

dépourvu de lipodystrophies. Vérification avant le dîner vers 17h (lors de l’arrivée des

plateaux dans le service) du contenu du plateau repas par l’aide-soignant et enregistrement

des ingestats par le patient sur une feuille à conserver dans le dossier médical (feuille

identique pour les 2 soirs en annexe 6). Enregistrement du glucose instertitiel et mesure des

glycémies capillaires selon les habitudes du service (avant dîner, 2 heures après le début du

dîner, 0h, 3h et 6h).

La survenue d’une hypoglycémie sévère au cours de la nuit (nécessitant une injection de

glucagon ou une perfusion de glucose) entraîne une sortie du protocole. En cas de cétose,

les injections supplémentaires d’insuline sont réalisées selon le protocole écrit du service et

il s’ensuit de la sortie du protocole d’étude.

Jeudi soir : deuxième dîner apparié pour la quantité de glucides réellement ingérés la

veille, précédé d’une injection d’une même quantité d’insuline qu’au dîner de la veille.

Vérification avant le dîner vers 17h (lors de l’arrivée des plateaux dans le service) du

contenu du plateau repas par l’aide-soignant et enregistrement des ingestats par le patient

sur une feuille à conserver dans le dossier médical. Enregistrement du glucose interstitiel et

mesure des glycémies capillaires selon les habitudes du service (avant dîner, 2 heures après

le début du dîner, 0h, 2h et 4h, 7h).

Vendredi matin : retrait du Navigator® par l’infirmière de jour, restitution de la feuille de

surveillance des repas par le patient aux IDE et recueil des données sur logiciel

informatique du Navigator®. Retour des patients à leur domicile.

53

2. Matériels et méthodes

a. Recueil des consentements

Le lundi soir, après vérification des critères d’inclusion et explications du déroulement du

protocole aux patients, le recueil des consentements des patients est réalisé par un médecin

du service (Annexe 3).

b. Recueil des données cliniques

Les données cliniques des patients sont recueillies le lundi soir suite à l’interrogatoire du

patient et à la consultation du dossier médical, mais également à posteriori avec les

dosages biologiques (notamment pour vérifier l’absence d’insuffisance hépatique ou rénale

et l’absence d’hypothyroïdie non substituée et que le peptide-C à jeun est bien effondré).

Ces données ont été consignées sur une feuille prévue à cet effet (Annexe 4).

c. Lecteur de glucose interstitiel Navigator® et téléchargement des

données

L’enregistrement du glucose interstitiel était réalisé au moyen d’un lecteur en continu du

glucose interstitiel Navigator® (Abbott). Les capteurs et consommables utilisés ont été

offerts par l’entreprise Abbott pour la réalisation de l’étude clinique. Les capteurs étaient

posés le mardi après-midi par une infirmière avec réglages des seuils d’alarme pour les

hypoglycémies et hyperglycémies. Les patients ont été éduqués rapidement pour

l’utilisation du lecteur de glycémie en continu. Une période de calibration de 10 heures

était nécessaire avant le fonctionnement adéquat du lecteur. La calibration s’effectuait par

la suite en continu grâce à la réalisation de glycémies capillaires toutes les 12 heures

pendant les 3 jours. Le capteur restait en place du mardi soir au vendredi matin, permettant

un enregistrement continu du glucose interstitiel sur toute cette période, puis il était retiré

par une infirmière le vendredi matin. Au terme des trois jours, les données étaient

collectées par téléchargement des enregistrements de glucose interstitiel sur un ordinateur,

via le logiciel Copilot®. Les courbes des profils de glucose interstitiels ont été imprimées

au fur et à mesure (exemple de courbe sur Annexe 5).

d. Composition des repas test

Les dîners test ont été composés par les diététiciennes de service. Les dîners étaient

identiques par leur composition par la nature et la quantité de lipides, glucides et protéines

sauf que le dîner enrichi en protéines contenait en plus 300 g de fromage blanc à 0 % (sous

forme de trois pots de 100 g), c’est-à-dire 22,5 g de protéines supplémentaires (Annexe 6).

54

La quantité totale de protéines contenue dans le repas standard était de 39,6 grammes et de

60,8 grammes dans le repas enrichi en protéines, la quantité de glucides était aux alentours

de 92 grammes et la quantité de lipides était de 51,6 grammes pour les deux dîners. Les

fromages blancs contenant une petite quantité de glucides (environ 12 grammes), la portion

de glucides du restant du dîner a été adaptée de façon à ce que les deux dîners soient

rigoureusement iso-glucidiques (diminution de la quantité de carottes). Notre choix s’est

porté sur le fromage blanc à 0 % car c’est un aliment facile à manger et apprécié par le plus

grand nombre. De plus, l’absence totale de lipides nous a permis d’étudier l’effet isolé des

protéines sur les profils du glucose interstitiel. Nous avons conseillé aux patients de le

manger nature ou de l’agrémenter d’aspartame ou de sel, mais de ne surtout pas rajouter de

sucre pour ne pas augmenter les quantités de glucides du repas.

e. Surveillance des repas test

Le contenu des plateaux repas était effectué par l’aide-soignant à l’arrivée des plateaux

dans le service et au moment de servir. Les patients devaient eux-mêmes consigner sur une

feuille spéciale (identique pour les deux soirs) le contenu du dîner et ce qu’ils avaient

mangé. Cette feuille leur était remise le lundi soir par le médecin et était récupérée le

vendredi matin à la dépose du lecteur Navigator®, puis conservée dans le dossier médical

(Annexe 7). Ce système nous a permis de vérifier, a postériori, que les patients avaient reçu

le dîner initialement prévu et qu’ils avaient consommé la totalité du dîner. Il était demandé

aux patients de ne pas manger autre chose dans l’après-midi et dans la soirée des repas test

que la nourriture fournie par le service.

f. Dosage du peptide-C

Le dosage du peptide-C à jeun était réalisé le mardi matin, en même temps que le bilan

prévu dans le cadre de l’hospitalisation. Ces dosages ont été réalisés dans le laboratoire

d’hormonologie soit de l’hôpital Saint-Louis soit de l’hôpital Saint-Vincent-de-Paul. Ces

prélèvements nous ont permis de vérifier que chaque patient remplissait les critères

d’inclusion. En effet, la présence d’un peptide-C effondré confirmait la présence d’une

insulinopénie et confortait le diagnostic de diabète de type 1, en plus des autres critères

cités plus haut.

55

g. Analyse statistique

Les tests utilisés sont des tests T appareillés avec un seuil de significativité à 0,05. Les

calculs d’aire sous la courbe du glucose interstitiel ont été déterminés à l’aide du logiciel

PRISM.

3. Résultats

a. Caractéristiques des patients inclus

Le protocole s’est déroulé de fin février à début juillet 2010 pendant 16 semaines, période

pendant laquelle 29 patients, dont 15 femmes et 14 hommes, ont été inclus à raison de 1 à 3

patients par semaine. L’ensemble des caractéristiques des patients inclus est consigné en

annexe 8 et dans le tableau 1 suivant.

Tableau 1 : Caractéristiques des patients inclus

Données Moyenne /écart-type (minimum-maximum)

Nombre de patients

Sexe (Hommes, Femmes)

Age (ans)

Durée d’évolution du diabète (ans)

Diagnostic de diabète de type 1

Poids (kg)

BMI (kg/m2)

Insulinothérapie (MI / pompe)

Peptide-C (Nle 0,36-1,25 nmol/L)

HbA1C (%)

Complications du diabète : nombre

de patients

29

14 H (48%), 15 F (52%)

38+/-11 (19-56)

17,3+/- 10,3 (3-34)

28 insulinothérapie<1an après le diagnostic

9 Anticorps anti GAD et/ou IA2 +

8 antécédents d’acidocétose

73,04+/- 11,6 (56-95)

25,95+/- 3,58 (18-34,5)

24 (83%) /5 (7%)

0,08+/- 0,04 (<0,02-0,14)

8,22+/-0,99 (6-10,6)

Aucune : 16, (55%); RD : 12 (41%), ND : 1 (3%),

neuropathie : 3 (10%), AOMI : 1 (3%)

Légende du tableau 1: ND : Néphropathie Diabétique/ AOMI : Artériopathie Oblitérante des

Membres Inférieurs/ H : Hommes, F : Femmes/ MI : Multi-Injections/RD : Rétinopathie

Diabétique

56

La moyenne d’âge des patients était 38+/-11 ans, avec des âges s’échelonnant entre 19 et

56 ans. La durée moyenne d’évolution du diabète était de 17,27+/-10,27 ans, la durée la

plus courte étant de 3 ans et la plus longue de 34 ans. Concernant le diagnostic positif du

diabète de type 1, tous les patients excepté un seul avaient débuté une insulinothérapie

moins de 1 an après le diagnostic de diabète. Parmi ces patients, 9 présentaient des

anticorps anti-GAD ou IA2 positifs et 8 avaient pour antécédent un épisode d’acidocétose.

Pour conforter la présence du diabète de type 1, tous les dosages de peptides-C des autres

patients étaient négatifs (0,08+/-0,04 nmol/L pour une normale entre 0,36 et 1,25 nmol/L).

Pour l’unique patient n’ayant pas débuté une insulinothérapie au bout de un an de diabète

mais au bout de trois ans, les dosages d’anticorps anti-GAD et IA2 étaient négatifs et il

n’existait pas d’antécédent d’épisode d’acido-cétose. De plus, le peptide-C était détectable

(0,14 nmol/L), nous avons donc préféré l’exclure de l’étude, les critères pour le diagnostic

de diabète de type 1 n’étant pas réunis (patient numéro 20 en annexe 8). Le nombre de

patients s’élevait donc à 28 après cette exclusion. En moyenne, le poids des patients était

de 73,04 kg +/- 11,62 kg, l’indice de masse corporelle était de 24,95+/- 3,58 kg/m2 avec un

minimum de 18 kg/m2 et un maximum de 34,5 kg/m2. Cinq patients bénéficiaient d’un

traitement par pompe à insuline externe, parfois initié en cours d’hospitalisation, tandis que

24 patients étaient traités par multi-injections d’insuline comprenant une ou deux injections

d’insuline basale et une injection d’insuline ultra-rapide avant chaque repas. Concernant

l’équilibre du diabète, l’hémoglobine glyquée était en moyenne à 8,22+/-0,99 %, les

valeurs allant de 6 à 10,6 %, et seulement deux patients avaient une HbA1C supérieure à

10 %. Pour 16 patients, il n’existait aucune complication du diabète. Parmi les autres

patients ayant des complications, 12 étaient atteints de rétinopathie diabétique dont 4

avaient été traitées par laser mais toutes étaient dans un état stable au dernier examen

ophtalmologique (datant de moins de 1 an). Pour 4 d’entre eux, il existait une deuxième

complication associée, soit une neuropathie sensitive sans argument en faveur d’une

gastroparésie (deux patients), une néphropathie diabétique incipiens (1 seul patient) ou

encore un début d’artériopathie des membres inférieurs (1 seul patient). Enfin, un seul

patient présentait une neuropathie sensitive de grade 2 isolée. Quinze patients présentaient

des zones des lipodystrophies qui ont été soigneusement évitées pour les injections

d’insuline ultra-rapide précédant les deux repas test. Sur le plan biologique, aucun patient

ne présentait d’insuffisance rénale, hépatique ou surrénalienne ; trois patients avaient des

dosages de TSH légèrement augmentés, dont deux témoignant d’une hypothyroïdie frustre

(TSH en dessous de 10 mUI/L) non connue auparavant, qui ne nécessitait aucun traitement

57

par LT4 et qui ne constituait donc pas un critère d’exclusion. Le dernier patient ayant une

TSH modérément élevée était déjà traité par LT4 pour une thyroïdite d’Hashimoto, ce qui

témoignait d’un discret sous-dosage en LT4, dosage qui a été augmenté au cours de

l’hospitalisation. Cette situation ne constituait pas non plus un critère d’exclusion. Enfin,

15 patients ne présentaient aucun facteur de risque cardio-vasculaire, tandis que sept

patients étaient tabagiques (dont un sevré), trois étaient traités par statines pour une

dyslipidémie de type IIb, un seul était hypertendu et trois avaient des antécédents familiaux

vasculaires significatifs.

b. Données concernant les repas test

L’ordre des dîners test était tiré au sort et les dîners enrichis en protéines se sont déroulés à

quatre reprises les mercredis et douze fois les jeudis soirs. Les données concernant les

horaires d’injection d’insuline ultra-rapide, de début et de fin des dîners ou encore la

quantité et la nature des aliments ingérés étaient collectées au moyen de la feuille de

surveillance des repas que chaque patient avait rempli personnellement (Annexe 7). Ces

renseignements ont été reportés en annexe 9 et dans le tableau 2.

Tableau 2 : Quantités de nutriments ingérés par les patients lors des repas test

(moyennes en grammes/écart-type)

Nutriments Repas

standard

Repas

« protéines »

Quantité initiale

prévue (repas

standard/ « protéines »)

Différence

entre repas

standard et

« protéines »

Protéines 38,8 +/- 2,2 60,2 +/- 2,2 39,4/60,8 21,4

Lipides 45,9 +/- 11,6 45,9 +/- 11,6 51,6/51,6 0

Glucides 87,1 +/- 9,5 87,1 +/- 9,5 92/93,2 1,2

L’horaire de début du dîner variait entre 19 heures à 19h30 et la durée du dîner était de 30

à 45 minutes pour tous les patients. Les quantités de glucides pouvaient être différentes

d’un patient à l’autre mais étaient strictement identiques les deux soirs pour un même

patient. La majorité des patients (22) ont mangé la totalité des glucides prévus initialement

dans le repas. En moyenne, les patients ont consommé 87,1+/-9,5 g de glucides par repas

pour une quantité prévue initialement à 92 g. Excepté deux patients, tous ont consommés

58

39,4 g de protéines dans le repas standard et 60,8 g de protéines dans le repas enrichi. Les

deux patients n’ayant pas ingéré l’intégralité des protéines prévues ont mangé 21,4 g de

plus de protéines par rapport au repas standard, tout comme les autres patients (28,4 g vs

49,8 g pour le premier et 34 g vs 55,4 g pour le second). Sept patients n’ont pas ingéré la

totalité des lipides initialement prévus, laissant soit la portion de beurre soit de fromage,

mais la quantité de lipides consommée était également identique les deux soirs pour un

même patient. Ainsi, la quantité globale de lipides consommés était de 45,9+/-11,6 g pour

les deux repas contre 51,6 g prévus au départ. Tous les patients hormis deux d’entre eux

ont consommé les aliments prévus dans le protocole. Pour les deux patients en question,

suite à des erreurs de livraison de repas par la cuisine de l’hôpital, les aliments étaient

différents sur le plateau. Cependant, la composition de ce repas a pu être corrigée par les

diététiciennes avant de servir de façon à ce que la quantité de lipides, glucides et protéines

correspondent exactement aux quantités du repas initialement prévu dans le protocole. La

dose d’insuline ultra-rapide injectée quelques minutes avant les repas test était strictement

identique les deux soirs et était adaptée à la dose habituellement réalisée par les patients, ce

qui explique les disparités des doses administrées (tableau 3).

Tableau 3 : Dose d’insuline ultra-rapide injectée avant les deux repas test

(moyenne/écart-type)

Dose d’insuline ultra-rapide réalisée (UI)

(minimum-maximum) 8,3+/- 3 (3-15)

Dose d’insuline ultra-rapide théorique (UI) 9

Dose d’insuline ultra-rapide réalisée par tranche

de 10 grammes de glucides ingérés (UI/10g)

(minimum-maximum)

0,96+/-0,4 (0,32-1,66)

Dose d’insuline ultra-rapide théorique par tranche

de 10 grammes de glucides ingérés (UI/10g) 1

En moyenne, la dose d’insuline ultra-rapide injectée était de 8,3+/- 3 unités (pour une dose

théorique initialement prévue de 9 unités) avec des doses allant de 3 à 15 unités selon les

patients Rapportée par portions de 10 g de glucides, la dose d’insuline ultra-rapide était de

0,96+/-0,4 unités pour 10 g de glucides (pour une dose prévue initialement à 1 unité pour

10g) avec des valeurs s’échelonnant de 0,32 à 1,66 unités pour 10 g de glucides.

59

Concernant les glycémies avant les repas test, vérifiées vers 16 heures, 16 patients avaient

des glycémies supérieures à 1,40 g/L. Pour tous ces patients, des rajouts d’insuline ultra-

rapide allant de 1 à 3 unités, calculées selon le protocole défini plus haut ont été réalisées,

permettant pour la plupart de débuter le repas en dessous de 2 g/L.

c. Données concernant les douze heures suivant les repas test

Pendant les douze heures ayant suivi les deux repas test, aucun patient n’a été victime de

vomissements alimentaires, les repas ont donc été métabolisés normalement. Pour six

patients, certaines glycémies nocturnes dépassaient 2,50 g/L sans qu’aucune cétonurie n’ait

été détectée par les analyses d’urine ; il n’y a donc eu aucun rajout d’insuline rapide au

cours de la nuit et par conséquent aucun patient sorti du protocole. Sept patients ont

présenté des hypoglycémies nocturnes en dessous de 0,65 g/L et un patient a présenté une

hypoglycémie deux heures après un des deux repas. Tous ces patients ont donc reçu un

resucrage comprenant 15 g de sucre, comme prévoit le protocole habituel du service.

Aucune hypoglycémie n’a nécessité d’injection de glucagon ou la perfusion de glucose

durant la nuit, et il n’y a donc pas eu non plus de patient exclu du protocole.

Concernant les données de glucose interstitiel recueillies par le lecteur Navigator®, il y a

eu un défaut d’enregistrement sur une journée complète chez deux patients- découvert au

moment du téléchargement des données sans qu’une explication particulière n’ait été

trouvée- ces deux patients ont donc été exclus de l’analyse finale. Une mesure de glucose

interstitiel a été prise toutes les dix minutes par le lecteur, ce qui faisait environ 75 mesures

recueillies par patient par tranches de douze heures. Pour trois d’entre eux, il manquait

quelques mesures soit au milieu de la nuit ou en fin de nuit suivant les repas test, mais ces

lacunes n’ont pas gêné l’analyse des données. Les données numériques du glucose

interstitiel ont été exportées du logiciel de téléchargement Copilot® vers un fichier Excel

afin de sélectionner les plages horaires qui nous intéressaient (les douze heures suivant les

deux repas test) et réaliser l’analyse des données.

Les analyses suivantes ont donc été réalisées au total sur 26 patients. Les tests utilisés sont

des tests T appareillés avec un seuil de significativité à 0,05. En considérant les données

brutes, la moyenne générale du glucose interstitiel était de 1,37 +/- 0,38 g/L dans les douze

heures suivant le repas standard et de 1,68 +/- 0,40 g/L dans les douze heures suivant le

repas enrichi en protéines (p=0,0017, Intervalle de confiance [-48,2 : -12,4]) (figure 1).

60

Notre critère de jugement principal était donc positif, en faveur d’une augmentation

globale du glucose interstitiel dans les douze heures suivant le repas enrichi en protéines.

Figure 1 : Moyenne du glucose interstitiel des douze heures suivant les repas test

(Prot+ : repas enrichi en protéines, Prot- : repas standard)

moyenne generale

Prot- prot+0

50

100

150

200

250***

Glu

co

se I m

g/d

l

La moyenne du glucose interstitiel des deux dernières heures de la nuit, soit entre 5 h et 7 h

du matin était de 1,43 +/- 0,55 g/L après le repas standard contre 1,85 +/- 0,56 g/L après le

repas enrichi en protéines (p=0,006, IC [-65,38 : -20,40]) (figure 2). Une partie du

deuxième critère de jugement était donc également positive, en faveur d’une remontée du

glucose interstitiel des deux dernières heures de la nuit après le dîner enrichi en protéines.

Figure 2 : Moyenne du glucose interstitiel des deux dernières heures de la nuit (5-7

heures) suivant les repas test. (Prot+ : repas enrichi en protéines, Prot- : repas

standard)

moyenne fin nuit

Prot- prot+0

100

200

300

***

Glu

co

se I m

g/d

l

61

Le ratio entre la moyenne du glucose interstitiel à la deuxième heure en post-prandial par

rapport à la moyenne du glucose interstitiel pré-prandial était de 1,06 +/- 0,36 après le

repas standard contre 1,05 +/- 0,31 après le repas enrichi en protéines (p=0,9253, IC [-

0,11 : 0,12]) (figure 3).

Le ratio entre la moyenne du glucose interstitiel des deux premières heures en post-

prandial par rapport à la moyenne du glucose interstitiel pré-prandial était de 0,98 +/- 0,2

après le repas standard contre 0,96 +/- 0,15 après le repas enrichi en protéines (p=0,8006,

IC [-0,060 : 0,077]) (figure 4). Cette deuxième partie du deuxième critère de jugement était

donc négative étant donné que le glucose interstitiel n’est pas différent deux heures après le

repas standard ou après le repas riches en protéines.

Figure 3 : Ratio de la moyenne du glucose interstitiel à deux heures après les repas

test par rapport à la moyenne du glucose interstitiel pré-prandial

Prot+ : repas enrichi en protéines, Prot- : repas standard

moyenne H2 Base

Prot- Prot+0.0

0.5

1.0

1.5

Rati

o g

luco

se H

2/p

rep

ran

dia

l

62

Figure 4 : Ratio de la moyenne du glucose interstitiel des deux premières heures après

les repas test par rapport à la moyenne du glucose interstitiel pré-prandial

Prot+ : repas enrichi en protéines, Prot- : repas standard

moyenne H0H2/base

Prot- Prot+0.0

0.5

1.0

1.5

Rati

o g

luco

se H

0-H

2/p

rep

ran

dia

l

Les moyennes du glucose interstitiel pour chaque mesure prise par le lecteur Navigator®

dans les douze heures (une mesure toutes les dix minutes soit 75 mesures au total) suivant

les repas test ont été réalisées (figure 5).

Figure 5 : Courbes du glucose interstitiel dans les douze heures suivant les deux repas

test . (Prot+ : repas enrichi en protéines, Prot- : repas standard)

63

La moyenne du glucose interstitiel avant le début du repas standard était de 1,29 +/- 0,42

g/L contre 1,49 +/- 0,41 g/L pour le repas enrichi en protéines (p=0,03, Intervalle de

confiance [-48,2 : -12,3]). Les glycémies avant les repas test étaient donc significativement

plus élevées avant le repas protéiné par rapport au repas standard, et ce, malgré nos efforts

pour ramener les glycémies à un niveau comparable avec les deux dîners au moyen

protocole de rajout d’insuline ultra-rapide à 16 heures si la glycémie dépassait 1,40 g/L.

Nous n’avons trouvé aucune explication à cette différence. Néanmoins, pour fournir une

analyse statistique plus rigoureuse, nous avons corrigé le glucose interstitiel avant le repas

enrichi en protéines de façon à ce qu’il soit comparable à celui avant le repas standard au

moyen de la formule suivante : glucose interstitiel « protéines » corrigé = glucose

interstitiel « protéines » - (Moyenne des trois premières mesures « protéines » - moyenne

des trois premières mesures « standard »). Ceci a permis que les deux courbes du glucose

interstitiel partent du même niveau en pré-prandial. Les résultats de cette opération sont

présentés sur la courbe bleue en figure 6.

Figure 6 : Courbes du glucose interstitiel dans les douze heures suivant les deux repas

test (Prot+ : repas enrichi en protéines, Prot- : repas standard, Prot+corr : repas

enrichi en protéines avec correction du glucose interstitiel par rapport au repas

standard).

0 200 400 600 8000

50

100

150

200

250Prot-

Prot+

prot+ corr

Time after dinner (min)

mg

/dl

En réitérant toute l’analyse que nous venons de décrire avec ces nouvelles bases, il n’a été

retrouvé aucune différence significative du glucose interstitiel entre les deux repas aussi

64

bien dans les deux heures en post-prandial ou en fin de nuit ou encore sur la moyenne

générale des douze heures suivant le repas (données non montrées). Nous avons également

réalisé une analyse des aires sous la courbe du glucose interstitiel à l’aide du logiciel

PRISM à partir des données du repas standard et des données corrigées du repas enrichi en

protéines (test non paramétrique pour des valeurs appariées). Il n’a pas été retrouvé non

plus de différence significative du glucose interstitiel des douze heures suivant les repas

entre les deux dîners (p=0,3). Ainsi, si l’on prend en compte l’artéfact qui fait que les

mesures du glucose interstitiel pré-prandial du repas enrichi en protéines étaient plus

élevées que le repas standard, et qu’on corrige cet artéfact en calant les deux courbes sur

un même départ grâce à la formule décrite plus haut, il n’apparaît aucun effet de l’addition

des protéines sur le profil du glucose interstitiel nocturne, que l’on exprime les résultats en

terme de moyenne de glucose interstitiel ou d’aire sous la courbe du glucose interstitiel.

4. Discussion

Nous nous sommes intéressés à l’effet des protéines alimentaires sur la glycémie post-

prandiale chez des sujets diabétiques de type 1. Il n’existe en effet aucune donnée

expérimentale permettant de déterminer si l’apport protéique doit être pris en compte dans

le calcul de la dose d’insuline injectée avant le repas. Nous avons caractérisé le profil du

glucose interstitiel nocturne chez 29 patients diabétiques de type 1 traités par

insulinothérapie intensive après un repas enrichi en protéines comparé à un repas standard,

la dose d’insuline prandiale ayant été calculée uniquement en fonction de l’apport en

carbohydrates et ayant été strictement identique les deux soirs. Nos résultats ne montrent

pas de différence des paramètres post prandiaux précoces ou tardifs.

Il n’a été retrouvé aucune différence significative du glucose interstitiel à deux heures en

post-prandial, les ratios entre les moyennes du glucose interstitiel des deux premières

heures et du glucose interstitiel pré-prandial étant proches de 1 pour les deux repas.

D’ailleurs, les courbes de glucose interstitiel pendant ces deux premières heures sont

strictement superposables (figures 5 et 6). Cette observation confirme celle de Winiger

(98), suggérant que, contrairement à ce qu’avait suggéré Howorka (46, 47) ou

Brackenridge (13), les protéines n’influencent pas les glycémies post-prandiales

immédiates. Ceci peut probablement s’expliquer par l’ingestion d’une quantité strictement

65

similaire de carbohydrates les deux soirs comme l’avait suggéré Winiger. Confortant cette

hypothèse, il avait été montré dans le travail mené par l’équipe de l’hôpital du Sud-

francilien que l’algorithme de correction d’insuline ultra-rapide proposé par Howorka pour

compenser l’apport excessif en protéines n’était pas efficient, puisque des glycémies

similaires étaient obtenues deux heures en post-prandial, quel qu’ait été l’apport en

protéines au dîner (30). Cette observation renforce l’idée que les protéines ne perturbent en

réalité pas les glycémies post-prandiales immédiates.

Ceci n’exclut pas qu’elles puissent avoir un effet différé sur les glycémies nocturnes. Dans

notre travail, l’analyse initiale montrait une augmentation significative du glucose

interstitiel dans les deux dernières heures de la nuit (1,43 +/- 0,55 g/L vs 1,85 +/- 0,56 g/L,

p=0,006) et de la moyenne globale du glucose interstitiel (1,37 +/- 0,38 g/L vs 1,68 +/-

0,40 g/L, p=0,0017) dans les douze heures suivant le repas enrichi en protéines par rapport

au repas standard (figures 1 et 2). Cependant, nous avons constaté une différence

significative du glucose interstitiel pré-prandial entre les deux dîners chez les mêmes

patients d’un jour à l’autre (figure 5), sans que nous puissions y apporter d’explication

particulière, et ce, malgré la mise en place d’un système de correction de la glycémie à 16

heures, d’un tirage au sort de l’ordre des dîners test et l’absence de modification de la dose

d’insuline basale.

Nous avons donc réalisé une nouvelle analyse statistique en corrigeant le glucose

interstitiel avant le repas protéiné de manière à ce qu’il soit comparable à celui précédant le

repas standard (figure 6). Avec cette correction et la réalisation d’une nouvelle analyse

complète, il apparaît qu’il n’existe aucune différence entre les deux repas test sur la

moyenne du glucose interstitiel global ou dans les deux dernières heures de la nuit, que

l’on exprime les résultats en terme de moyenne de glucose interstitiel ou d’aire sous la

courbe du glucose interstitiel (données non montrées). Nos critères de jugement principal

et secondaire étaient donc finalement négatifs. Lorsqu’on observe les courbes du glucose

interstitiel (figure 6), on peut constater que les courbes sont effectivement strictement

superposables à deux heures en post-prandial ou dans les deux dernières heures de la nuit

mais qu’il existe une infime augmentation du glucose interstitiel entre 22h30 et 5 heures du

matin (de 200 à 600 minutes c’est-à-dire de 3h30 à 10h après les repas test) après le repas

enrichi en protéines par rapport au repas standard. Cependant, nous n’avons pas réalisé

d’analyse statistique sur cette période. Avant de commencer ce travail, nous nous

attendions à retrouver une augmentation progressive du glucose interstitiel qui serait

66

maximale en fin de nuit, à l’image de ce que Winiger avait montré (figure 7), mais il

semble en aller différemment dans notre étude.

Figure 7: (98) - WINIGER, KELLER, LAAGER, GIRARD, BERGER. Protein content of the

evening meal and nocturnal plasma glucose regulation in type 1 diabetic subjects. Horm Res.

1994:44:101-104.

Nous ne pouvons donc confirmer l’observation concernant les glycémies nocturnes faite

par Winiger en 1995 sur sa série de 8 diabétiques de type 1 insulinotraités (98). Dans ce

travail, l’effet isolé des protéines sur le profil glycémique nocturne ne peut être certain

étant donné que les quantités de lipides avaient été modifiées considérablement au cours

des deux dîners test. Winiger ne pouvait départager dans ses conclusions si l’augmentation

majeure du profil glycémique nocturne et au réveil après le repas enrichi en protéines était

secondaire à l’apport excessif en protéines ou bien à la diminution drastique des lipides (et

des acides gras libres plasmatiques), qui aurait entraîné une diminution de l’insulinémie

plasmatique au petit matin. On peut également constater que, suite au dîner pauvre en

protéines et riches en lipides, il survenait également une augmentation des glycémies

nocturnes, probablement par le biais d’un retard de la vidange gastrique (94, 99). Dans

notre étude, nous avons délibérément défini des quantités de lipides identiques dans les

deux dîners test en choisissant d’apporter une protéine totalement dépourvue de lipides au

moyen du fromage blanc à 0 % de matière grasse. Il n’existait aucune autre variable que la

teneur en protéines entre les deux repas (tableau 2) et nous n’avons trouvé aucune variation

significative du profil du glucose interstitiel nocturne après le repas enrichi en protéines.

Les différences décelées sur les profils glycémiques nocturnes par Winiger pourraient donc

plutôt s’expliquer par une diminution importante de la charge lipidique et non par une

67

augmentation de la charge protéique. L’équipe du Sud francilien avait, quant à elle,

retrouvé une différence significative des glycémies au réveil après un dîner enrichi en

protéines par rapport à un dîner pauvre en protéines mais n’avait en revanche, pareillement

à notre travail, retrouvé aucune différence significative entre les glycémies au réveil entre

un dîner riche en protéines et un dîner contenant une quantité normale de protéines (30).

Cependant, il faut souligner que les résultats de cette étude étaient difficiles à interpréter

étant donné d’une part la multiplicité des dîners testés et d’autre part que les quantités de

lipides avaient été modifiées dans les différents dîners et que la quantité de carbohydrates

ingérés n’avait pas été précisée même si les auteurs indiquaient qu’elle était identique à

chaque fois (cf partie II, 5)).

L’augmentation infime du glucose interstitiel survenant en milieu de nuit que nous avons

constatée pourrait être parfaitement cohérente avec la notion d’augmentation des glycémies

nocturnes après la prise d’une collation riche en protéines au coucher afin d’éviter les

hypoglycémies nocturnes qu’avait avancée Anne Peters (78) et qu’avait décelée Maria

Kalergis au travers de son travail (50). Cependant, n’ayant pas réalisé d’analyse spécifique

de cette période, nous ne pouvons réellement corroborer ces données. Toutefois, si l’on

considère cela possible, quel pourrait-être le mécanisme physiopathologique responsable

de l’augmentation des glycémies nocturnes induite par les protéines ? Comme nous l’avons

vu dans l’introduction, un apport en protéines supérieur aux besoins physiologiques (entre

0,8 et 1g/kg/j) aurait pour conséquence une augmentation du nombre d’acides-aminés

(AA), qui, se retrouvant en excédant, seraient converties en glucose du fait de l’absence de

forme de stockage pour les AA. Cette conversion se fait par l’entrée des AA dans la

néoglucogenèse probablement au niveau hépatique, mais également possiblement au

niveau intestinal d’après Gilles Mithieux, comme nous l’avons vu précédemment.

Néanmoins, cette hypothèse reste encore controversée. L’augmentation du glucagon

directement induite par les protéines chez ces patients insulinopéniques peut également

être un facteur d’augmentation des glycémies comme l’avait avancé Winiger, les dosages

de glucagon réalisés dans son travail étant très augmentés tout au long de la nuit. Notre

étude n’avait pas pour vocation première de déterminer le mécanisme d’augmentation des

glycémies par les protéines et nous n’avons d’ailleurs pas réalisé de dosage de glucagon

plasmatique pour des raisons pratiques. Le véritable but de notre travail était de déterminer

si l’on retrouvait ou pas une augmentation du glucose post-prandial ou nocturne après un

apport important en protéines, ce que nous n’avons donc pas constaté.

68

A l’éclairage de ces données, que pourrions-nous proposer aux patients diabétiques de type

1 insulinotraités en général et particulièrement ceux qui pratiquent l’insulinothérapie

fonctionnelle ? Tout d’abord, il semble important de préciser que nous ne

recommanderions pas aux patients de prendre une collation protéinée au coucher dans

l’unique but d’éviter une hypoglycémie nocturne en cas de glycémie abaissée au coucher,

comme l’avait suggéré Maria Kalergis (69). En effet, les nouveaux profils d’insuline basale

(glargine ou détémir) étant plus stables que l’insuline NPH utilisée auparavant- et dans

l’étude de M. Kalergis-, il semble parfaitement inutile de prendre une collation de quel

type que ce soit au coucher si la dose d’insuline basale est parfaitement titrée. D’autre part,

aux vues de nos résultats, les protéines n’augmentant pas les glycémies nocturnes, prendre

une collation protéinée au coucher n’aurait aucune puissance en terme de resucrage.

Les protéines alimentaires n’ont donc aucun effet sur les profils du glucose interstitiel

nocturne. En cas de consommation d’un repas particulièrement riche en protéines (comme

une fondue savoyarde ou bourguignonne, une grande quantité de viande lors d’un barbecue

par exemple), il ne faudrait donc pas modifier la dose d’insuline prandiale comme l’avait

suggéré Howorka (46, 47), Brackenridge (13), Claude Sachon (84) ou Peters (78). Il

semble donc judicieux de conseiller aux patients aux patients qui utilisent les principes de

l’insulinothérapie fonctionnelle au quotidien de ne pas en tenir compte dans la gestion de

leur diabète et de continuer à calculer la dose d’insuline prandiale uniquement en fonction

de la quantité et de la nature des glucides ingérés.

Toutefois, il pourrait être intéressant de proposer aux patients de tester l’effet des protéines

sur leur propre profil glycémique nocturne au moyen d’un repas riche en protéines, en

privilégiant les protéines pauvres en matières grasses (fromage à exclure par exemple),

comme nous le suggérons dans notre programme d’insulinothérapie fonctionnelle, ou bien

de la même façon que nous l’avons testé dans notre protocole. En effet, même si nos

résultats globaux ne montrent pas d’effet significatif des protéines, certains patients dans

notre travail et dans l’analyse préliminaire des courbes de patients ambulatoires avaient

une modification significative de leur profil glycémique après un repas enrichi en

protéines, ce qui suggère qu’il pourrait exister un certain degré de sensibilité aux protéines

différent selon les patients, à l’image de la sensibilité aux aliments à fort index glycémique

qui n’est pas constante chez tous les patients diabétiques. En cas d’insensibilité aux

protéines, comme il devrait être le cas dans la plupart du temps, nous conseillerions aux

69

patients de continuer d’adapter la dose d’insuline prandiale en fonction de la quantité de

glucides ingérées, indépendamment de l’apport en protéines alimentaires.

5. Conclusion et perspectives

En conclusion, notre étude, portant sur 29 patients diabétiques de type 1 traités par

insulinothérapie intensive, a montré qu’un apport important en protéines au dîner par

rapport à un repas standard n’entraîne pas de modification significative du profil du

glucose interstitiel post-prandial immédiat, dans les douze heures suivant ces repas et dans

les deux dernières heures de la nuit. Sur le plan clinique et pratique, il convient donc de

recommander aux patients usant des principes de l’insulinothérapie fonctionnelle au

quotidien de ne pas en tenir compte dans la gestion de l’insuline prandiale et de continuer à

déterminer la dose d’insuline ultra-rapide à injecter avant les repas en fonction de la

quantité et de la nature des glucides ingérés.

Néanmoins, il pourrait être judicieux de vérifier dans de futurs travaux l’absence d’effet

des protéines sur les glycémies au cours de deux ou trois dîners successifs enrichis en

protéines, par exemple en augmentant les quantités de protéines afin de déterminer si les

glycémies nocturnes augmentent réellement en milieu de nuit, voire de façon

proportionnelle à la quantité de protéines ingérées au dîner.

70

IV. Annexes

71

1. Annexe 1- L’Insulinothérapie fonctionnelle : l’expérience de

l’Hôtel-Dieu

a. Organisation de l’enseignement en ambulatoire

Dans le service de diabétologie de l’Hôtel Dieu, les séances d’insulinothérapie

fonctionnelle sont réalisées en ambulatoire à raison d’une après-midi par semaine de 14

heures à 17h30 pendant un mois, soit cinq séances au total (figure 1).

Figure 1 : (39)-GRIMALDI, CHARPENTIER, SALMA. Insulinothérapie fonctionnelle ou

l’insuline à la carte. Elsevier, Mai 2008. page 50.

Ce format en ambulatoire s’inspirant de l’expérience d’Howorka et reprise par l’équipe

suisse de Berger introduit la notion d’ « auto-apprentissage » (91). En effet, chaque

personne est confrontée à ses propres résultats, source de réflexion individuelle, en

attendant la discussion en groupe. Par ailleurs, la réalisation en situation réelle et habituelle

du patient et non dans un espace protégé comme le milieu hospitalier donne l’opportunité à

chacun de prendre sa propre décision. Il s’agit bien d’un choix auquel la personne est

confrontée au quotidien.

Tout au long du programme, différentes notions sont acquises par les patients : comptage

des glucides, définition du nombre d’unités d’insuline ultra-rapide nécessaires par tranches

de 10 grammes de glucides au cours des repas (« insuline pour manger »), détermination de

la dose d’insuline basale (« insuline pour vivre ») assurant une stabilité glycémique autour

de 1g/L au cours d’un jeûne total, détermination de l’horaire de la glycémie post-prandiale

72

(1 ou 2 heures), détermination de la quantité adéquate de glucides à prendre pour le

resucrage, ou encore, concernant les ajouts de correction, détermination de combien

l’administration d’une unité d’insuline fait baisser la glycémie.

Un groupe de 10 patients diabétiques de type 1 insulinotraités est animé par un médecin

sénior accompagné d’un médecin en formation (interne en médecine), d’une infirmière

d’éducation, d’une ou plusieurs diététiciennes selon les besoins de la séance et parfois

d’une psychologue. Entre deux séances, durant la semaine, des « travaux pratiques » sont

réalisés à domicile par les patients. Chaque séance est divisée en deux parties. Les résultats

des « expériences » menées au domicile sont discutés en groupe durant la première partie

de la séance ; chacun tirant des conclusions de ses propres observations. La deuxième

partie est consacrée à l’explication de la nouvelle « expérimentation » à mener pour la

semaine suivante. Le principe étant surtout de livrer une méthode et certaines indications

pour amener le patient à découvrir par l’expérience (auto-apprentissage) et à prendre une

part active à son traitement.

b. Programme des cycles d’enseignement

La première séance qui est une prise de contact entre les patients et l’équipe soignante,

permet de présenter les objectifs et le déroulement du programme. Les techniques d’auto-

surveillance glycémique, d’injection et l’analyse du carnet sont revues avec l’infirmière.

L’entretien individuel puis en groupe avec le médecin et la diététicienne est l’occasion de

parfaire ou rectifier ses connaissances et de s’assurer de l’adéquation du schéma

insulinique. Une hémoglobine glyquée est pratiquée. Différents questionnaires

d’évaluation comme la qualité de vie sont proposés. Dans la deuxième partie, la réalisation

d’une auto-enquête alimentaire sur trois jours est expliquée. Chaque patient réalise donc un

carnet alimentaire dans ses conditions de vie habituelles. Les différents apports en

glucides, lipides et protéines sont chiffrés par le patient à l’aide d’une table des calories,

reprenant la composition de chaque aliment. Les résultats de l’auto-enquête diététiques

sont discutés avec la diététicienne au début de la deuxième séance. Les glucides sont

repérés et la notion d’alimentation libre et d’équilibre alimentaire est introduite. Le

comptage des glucides sera abordé à chaque séance par la suite.

La deuxième séance permet de préparer l’épreuve de jeûne au terme de laquelle on

détermine la dose d’insuline basale assurant une stabilité de l’équilibre glycémique (20).

Ce jeûne est réalisé au domicile, en général le week-end (du vendredi soir au dimanche

73

matin) en restant tranquillement à la maison. Il est possible de joindre à tout moment un

médecin du service par téléphone. Certaines équipes proposent un jeûne uniquement

glucidique ; mais l’équipe de l’Hôtel-Dieu a opté pour un jeûne total (seules les boissons

non caloriques sont absorbées). La dose théorique d’insuline basale à injecter lors du jeûne

est définie au cours de la séance en prenant pour chacun 50% de la dose d’insuline

quotidienne (basale + bolus) habituelle sans dépasser 0 ,4UI/kg. Le rythme de surveillance

des glycémies (une toutes les 2 heures de 7h à 23h et une en milieu de nuit) et la conduite à

tenir en cas d’hyperglycémie (supplément d’insuline de correction) ou hypoglycémie

(prévention ou correction par prise de sucre) sont précisés. L’objectif est d’obtenir tout au

long de la journée une glycémie située entre 0,70 et 1,40g/L. Les profils glycémiques

obtenus au cours de l’épreuve de jeûne sont discutés en groupe au début de la séance

suivante. La dose d’insuline basale est alors ajustée et définie pour chacun selon les

corrections (injection d’insuline de correction ou absorption de sucre) qui se sont avérées

nécessaires ou pas. Si une injection d’insuline de correction a été réalisée, elle permet

d’apprécier la sensibilité individuelle à l’insuline dans des conditions « pures ». La

décroissance glycémique obtenue sous l’effet de une unité d’insuline ultrarapide se situe

généralement selon les individus (et la glycémie) entre 0,2 et 0,6g/L. Chacun peut établir

une échelle des suppléments de correction personnalisée. Si cette injection de 1UI

d’insuline n’a pas été nécessaire durant le jeûne, ce test sera alors effectué un autre jour.

La troisième séance permet la détermination de la quantité d’insuline rapide nécessaire par

tranche de 10 grammes de glucides, au travers des « repas tests». Une dose d’insuline

ultrarapide pour 10 g de glucides est calculée à partir des données de l’auto-enquête

alimentaire et de la quantité d’insuline habituellement injectée est attribuée à chacun.

Chaque participant établit un menu apportant une quantité définie de glucides (aidé par la

table des calories) et décide ainsi des doses d’insuline ultrarapide prandiales qui sont

injectées. Chaque étape est discutée et validée avec la diététicienne et la surveillance des

glycémies post-prandiales est explicitée. L’analyse de la réponse glycémique au cours des

repas tests permet de réajuster la dose d’insuline ultrarapide nécessaire pour 10 g de

glucides au cours de la séance suivante. Le but étant de ne pas monter de plus de 0,50 g/L

environ en post-prandial (delta glycémique).

Au cours de la quatrième séance sont établis des menus de repas « libres » afin de tester la

dose corrigée d’insuline ultrarapide pour 10 g de glucides. Ceci est également testé dans

74

des situations particulières comme un repas sans glucides ou au contraire un repas très

glucidique (en général 100 g), deux repas équivalents en quantité glucidique mais d’index

glycémique différents. Des repas test sont également proposés pour tester l’impact de

l’alcool ou encore des protéines sur les glycémies post-prandiales. Il est abordé au cours de

cette même séance la planification d’une activité physique, de la surveillance glycémique

et des précautions qui l’accompagnent afin d’observer la variation glycémique au cours

d’une activité physique. Comme lors des précédentes séances, chaque courbe glycémique

obtenue au cours des repas libres et de l’activité physique est commentée par la personne

intéressée aidée du groupe, de manière à tirer un enseignement individualisé.

La cinquième et dernière séance permet de faire la synthèse avec l’ensemble de l’équipe

soignante. En fin de séance, l’intervention d’une psychologue sous forme de « focus

group » permet à chacun de s’exprimer librement sur le vécu et l’apprentissage effectué

tout au long du programme (39). Une feuille de synthèse personnalisée est remise au

patient pour conclure le programme (figure 2).

Figure 2 : Synthèse du programme d’insulinothérapie fonctionnelle remise au patient à

l’Hôtel-Dieu

Insuline repas : Matin :……….UI/ 10 g Glucides

Midi :………...UI/ 10 g Glucides

Soir :…………UI/ 10 g Glucides

Glycémie post-prandiale à faire……….après le début du repas

Sensibilité à l’index glycémique : oui / non

Insuline de correction : 1 UI fait chuter ma glycémie de 0,...g/L

Insuline basale : Basale de jeûne : …………UI par jour

UI/h -----------------------------------------------------------

0h 24h

Basale « de vie »:…………UI par jour

UI/h -----------------------------------------------------------

0h 24h

Pour me « resucrer », je dois prendre……..sucres

75

2. Annexe 2 - Protocole protéines : Rôle des IDE à Saint Thomas

Le mardi après midi ou soir : pose du Navigator, si besoin notice à disposition dans le

poste de soins, explication au patient sur comment faire la glycémie avec le lecteur.

Vérifier au préalable que le lecteur est décontaminé. La période de calibrage à prévoir est

de 10 heures.

Mercredi et jeudi soirs : Glycémie à 16 heures (environ trois heures avant le diner), si

supérieure à 1,40g/L faire un rajout d’insuline ultra-rapide selon le protocole suivant (avec

comme objectif une glycémie <2g/L avant le diner)

Entre 1.4 et 2.19 g/l : +1 U d’insuline rapide.

Entre 2.2 et 2.69 g/l : +2 U d’insuline rapide.

Supérieure à 2.7 g/l : + 3 U d’insuline rapide.

Au moment de la glycémie avant le repas, faire venir le patient dans le poste de soins avec

sa feuille de surveillance des repas et vérifier qu’il note l’heure, la dose d’insuline et le site

d’injection. La dose d’insuline et le site d’injection doit être le même les deux soirs

(quelles que soient les glycémies de la veille) et le patient doit manger les mêmes quantités

que la veille. Bien sur, le site d’injection doit être indemne de lipodystrophies. La dose

d’insuline ultra-rapide est déterminée selon le ratio du patient pour 10g de glucides si ce

dernier est connu sinon se baser sur 1UI pour 10g de glucides en ajustant avec la dose faite

habituellement par le patient. Le repas prévu par la diététicienne contient 92g de glucides,

la dose théorique est donc approximativement de 9UI.

Si possible (vous ou les aides soignants), vérification des plateaux avant le diner : vérifier

que ce soit bien le repas convenu avec les diététiciennes et que le fromage blanc soit sur le

plateau.

Glycémies aux heures habituelles du service (PP, 0h, 3h et 6h).

Si une hyperglycémie survient dans la nuit, ne faire des rajouts d’insuline ultra-rapide que

si survenue d’une cétose, les doses d’insuline seront déterminées par le protocole habituel

du service. En cas de cétose, le patient sortira du protocole. La survenue d’une

hypoglycémie sévère au cours de la nuit (nécessitant une injection de glucagon ou une

perfusion de glucose) entraînera également une sortie du protocole.

Vendredi matin : retrait du Navigator, le disposer dans une enveloppe avec le nom du

patient et le remettre au médecin qui passera l’après midi pour télécharger les résultats.

Vérifier que le patient a remis la feuille de surveillance des repas avant la sortie qu’on

mettra dans le dossier médical.

76

3. Annexe 3- Formulaire d'information et de consentement

Le docteur …………….……………médecin dans le service de Diabétologie de l’Hôtel

Dieu (chef de service : professeur Christian Boîtard), m’a proposé de participer à une étude

ayant pour objectif d’étudier l’effet des protéines sur les glycémies nocturnes.

Cette étude se déroule dans le cadre de mon hospitalisation de semaine dans le service de

diabétologie de l’Hôtel-Dieu. Pour cela, je m’engage à manger deux dîners identiques deux

soirs de suite (mercredi et jeudi) mais dont l’un contiendra en plus une dose de 300 g de

fromage blanc à 0%. L’ordre de ces dîners sera défini par tirage au sort par le médecin

m’ayant proposé l’étude le lundi soir.

Pour étudier les glycémies les deux nuits suivant les repas, un lecteur de glycémie en

continu (Navigator) sera posé sur ma personne par une infirmière du mardi soir au

vendredi matin et les glycémies capillaires nocturnes seront réalisées selon les habitudes du

service.

Je m’engage à réaliser les injections d’insuline ultrarapide avant les repas test dans un site

dépourvu de lipodystrophies, le flanc étant le site à privilégier (sinon en interscapulaire) et

l’injection sera réalisée les deux soirs dans le même site.

La dose d’insuline à injecter avant les deux repas devra être définie avec l’infirmière et

sera identique les deux soirs.

L’injection de l’insuline « basale » du soir sera faite à la même heure, dans le même site

les deux soirs, à la même dose.

Concernant le resucrage ou les ajouts d’insuline rapide pendant la nuit en fonction des

glycémies, je n’agirai que suite aux conseils de l’infirmière de nuit.

J’accepte de noter sur une feuille que le médecin m’aura remise, ce que j’ai mangé aux

deux repas, cette feuille sera conservée dans mon dossier médical.

J’ai bien compris les renseignements contenus dans cette feuille d’information et le

médecin m’a expliqué que j’étais libre d’accepter ou de refuser sans donner de

justification. Les données recueillies resteront strictement confidentielles et couvertes par

le secret médical. Elles ne pourront être consultées que par l’équipe médicale.

Je déclare que j’ai été informé sur la nature de l’étude, son but, sa durée, les effets

secondaires éventuels et ce que l’on attend de moi.

Je pourrai à tout moment retirer mon consentement de cette participation sans supporter

aucune responsabilité. Le fait de ne pas participer ne portera pas atteinte à mes relations

avec le docteur ………………………….

77

Mon consentement ne décharge en rien le médecin de ses responsabilités et je conserve

tous mes droits garantis par la loi.

J’ai eu l’occasion de poser toutes les questions qui me sont venues à l’esprit et j’ai obtenu

une réponse à mes questions.

J’ai reçu une copie de l’information au participant et du consentement éclairé.

Nom, date et signature du volontaire.

Je soussigné, Dr. , investigateur, confirme avoir fourni oralement les informations

nécessaires sur l'étude et avoir fourni un exemplaire du document d’information au

participant.

Je confirme qu'aucune pression n'a été exercée pour que le patient accepte de participer à

l'étude et que je suis prêt à répondre à toutes les questions supplémentaires, le cas échéant.

Je confirme travailler en accord avec les principes éthiques énoncés dans la « Déclaration

d’Helsinki », dans les « Bonnes pratiques Cliniques » et la Loi n° 88-1138 du 20 déc 1988

sur la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales, dite loi

Huriet, adaptée à la directive européenne n° 2001/20/CE du 4 avril 2001.

Nom, date et signature du médecin investigateur

78

4. Annexe 4- Recueil des données cliniques

Nom/ étiquette avec DDN : …………………………………………………..

Diabète de type 1 car : (entourez la bonne réponse)

-présence d’Ac anti GAD-IA2

-ATCD d’acidocétose

-moins de 1 an entre le diagnostic et la mise sous insuline

Date de découverte du diabète :…………….soit ………..années d’évolution

Traitement/ Schéma

d’insuline :…………………………………………………

Traitement autre que

l’insuline :……………………………………………………………..

Equilibre du diabète

-HbA1C MOY DE L’ANNEE : = ……….%

-dernière HbA1C :……………%

Retentissement du diabète

-RETINOPATHIE : non/ oui, stade :…………..

-MACULOPATHIE : non / oui, stade :………………….

-NEPHROPATHIE : oui / non

*créatinine : ……….. µmol/L

*Clairance cockcroft( exclusion si Clairance<60mL/min) :…….. mL/min

*microalbuminurie/24h : ………..mg.24h ou ……..mg/l

-NEUROPATHIE : (exclusion si neuropathie sèvère ou si neuropathie digestive)

Non / oui , type et stade :…………………………

-HTA : non oui traitée par…….. TA . ….. / …….

79

-CORONAROPATHIE : 1-non 2-anomalies ECG asymptomatiques, scinti et/ou EE

asp

3-angor clinique 4-IDM

-ARTERITE : 1-non 2-infraclinique(doppler art des MI) 3->1pouls abolis

documenté

4-claudication 5-amputation

Biologie

-PRELEVEMENTS A JEUN :

-HbA1C : …….. % HPLC

-Peptide C :………………

-TSH (exclusion si hypothyroidie non substituée) :………UI/mL

-Bilan hépatique complet (exclusion si insuffisance hépatique) : ………………………….

Clinique:

-Absence de cétose dans les 24heures précédant l’inclusion :…………………..

-Lipodystrophies :

*NON

*OUI / à quel niveau :……………

80

5. Annexe 5- Exemple de courbe du glucose interstitiel pendant

trois jours, recueillie après téléchargement des données du

lecteur Navigator® via le logiciel Copilot®

81

6. Annexe 6 - Repas prévu pour le protocole réalisé par les

diététiciennes du service de diabétologie de l’Hôtel-Dieu

Dîner Standard

Aliments Quantités Protéines en g Lipides en g Glucides en g

Salade verte : 2 parts 50g / / 1

Vinaigrette 40g / 30 /

Roti de dinde 100g 22 4 /

Carottes : 2 parts 300g 2.1 / 21

Camembert 30g 6.3 6.6 /

Compote pomme-pêche 100g / / 16

Pains : 2 parts 100g 9 1 54

Matières grasses 10g / 10 /

Total 39.4 51.6 92

Dîner enrichi en protéines

Aliments Quantités Protéines en g Lipides en g Glucides en g

Salade verte : 2 parts 50g / / 1

Vinaigrette 40g / 30 /

Roti de dinde 100g 22 4 /

Carottes : 1 part 150g 1 / 10.5

Camembert 30g 6.3 6.6 /

Fromage blanc 0% : 3

parts 300g 22.5 / 11.7

Compote pomme-pêche 100g / / 16

Pains : 2 parts 100g 9 1 54

Matières grasses 10g / 10 /

Total 60.8 51.6 93.2

82

7. Annexe 7- Feuille de surveillance des repas

Nom :

REPAS du MERCREDI soir

Horaire et dose d’insuline ultra-rapide

injectée :………………………………………………………………………

Site d’injection de l’insuline :…………………………………………….

Horaire de début et de fin du repas :

……………………………………………………………

Merci de noter ce que vous avez mangé et si tout le plateau était vide à la fin du

repas :………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………

……………………………………………………………………………………

REPAS du JEUDI soir

Horaire et dose d’insuline ultra-rapide

injectée :………………………………………………….

Horaire de début et de fin du repas : ……………………………………..

Site d’injection de l’insuline :…………………………………………….

Merci de noter ce que vous avez mangé et si tout le plateau était vide à la fin du

repas :………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………

……………………………………………………………………………………

Merci de remettre cette feuille au médecin le vendredi matin afin qu’on puisse le ranger

dans votre dossier médical

83

8. Annexe 8- Caractéristiques des patients inclus

Patients Age Durée Diabète

(ans) Diagnostic de Diabète

Type 1 Peptide-C (nmol/L) Insuline Complications HbA1c (%) Lipodystrophie Biologie (TSH, BHC) Poids (kg) BMI (kg/m2)

1 19 4 ACD, Ins<1an et Ac+ <0,1 MI aucune 10,6 oui N 73 24

2 47 17 Ins<1an, Ac+ <0,1 MI RD minime 8,1 oui N 76 27

3 57 31 Ins<1an <0,1 MI aucune 8,1 oui N 66 20

4 24 11 Ins<1an, Ac+ <0,1 MI aucune 7,1 non N 76 26

5 35 6 Ins<1an <0,1 MI aucune 9,4 non N 65 30

6 34 5 Ins<1an, Ac+ <0,1 MI aucune 8,5 oui TSH 7,9mUI/L, BHC N 46 18

7 25 10 ACD, Ins<1an et Ac+ <0,1 MI aucune 10,2 oui N 77 21,8

8 58 30 ACD et Ins<1an <0,1 MI RD et neuropathie 8,4 oui N 66,7 25

9 26 17 ACD et Ins<1an <0,1 MI aucune 7,3 oui N 88 25

10 36 3 ACD et Ins<1an <0,1 pompe aucune 7,9 oui TSH 5,5mUI/l, BHC N 63 23,4

11 45 22 Ins<1 an <0,1 pompe aucune 7,7 oui N 80 28

12 45 31 Ins<1an, Ac+ <0,1 MI RD minime 7,6 non N 86 26,5

13 36 31 Ins<1an <0,1 pompe RD minime 9,1 non N 79 30,5

14 38 6 Ins<1an, Ac+ <0,1 MI aucune 8 non N 70 22

15 31 14 ACD et Ins<1an <0,02 MI RD minime 8,4 non N 61,8 21,9

16 40 34 Ins<1an <0,02 pompe RD, ND, neuropathie 7,2 non N 59 21,9

17 42 30 Ins<1an, Ac+ <0,02 MI RD 9 oui N 74 26,9

18 34 18 Ins<1 an <0,02 MI RD 9 oui N 59 21,7

19 26 8 Ins<1an <0,02 MI aucune 8,7 non N 80 25,8

20 40 5 EXCLUSION 0,14 MI aucune 9,2 non N 64 20,2

21 25 19 Ins<1an <0,02 MI RD minime 7,8 oui N 80 25,5

22 49 12 Ins<1an, Ac+ <0,02 MI aucune 8 non N 83 34,5

23 56 30 Ins<1an <0,02 MI RD, AOMI débutante 9 non N 84,8 26,4

24 24 11 Ins<1an 0,07 MI RD minime 6 non TSH 4,5mui/L, BHC N 68 26,9

25 47 18 Ins<1 an <0,02 MI aucune 7,1 non N 87 25,1

26 33 12 Ins<1an <0,02 MI aucune 7,2 oui N 50,5 20

27 29 23 ACD et Ins<1an <0,02 pompe RD minime 7 non N 84 25,3

28 51 9 Ins<1an 0,04 MI neuropathie 8,5 oui N 95 28,5

29 51 34 ACD et Ins<1an <0,02 MI aucune 8,5 oui N 76,5 26

Moyenne 38,03 17,27

0,08

8,22

73,04 24,95

Ecart-type 11,03 10,27

0,04

0,99

11,62 3,58

84

8. Annexe 8 - suite

Légende

ACD : acido-cétose

Ins<1an : insuline débutée moins de 1 an après le diagnostic

Ac : anticorps anti-GAD et/ou IA2

MI : multi-injections d’insuline

RD : rétinopathie diabétique

ND : néphropathie diabétique

AOMI : artériopathie oblitérante des membres inférieurs

BMI : body mass index

BHC : bilan hépatique complet

N : normal

85

9. Annexe 9- Données concernant les repas test

Patients Dose

Insuline Poids (kg) Horaire repas Q Glucides (g) J1 et J2 Protéines (g) Protéines - Protéines (g) Protéines+ Lipides (g) J1 et J2 Jour repas UI Insuline/10g de glucides

1 12 73 19h- 19h30 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 1,3

2 10 76 19h- 19h30 80 39,4 60,8 51,6 Jeudi 1,25

3 10 66 19h15-19h45 92 39,4 60,8 21,6 Jeudi 1,08

4 8 76 19h15-19h45 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,87

5 9 65 19h15-19h45 77 39,4 60,8 51,6 Mercredi 1,17

6 4 46 19h20 -20h 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,43

7 4 77 19h15-19h45 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,43

8 8 66,7 19h15-19h45 65 39,4 60,8 21,6 Mercredi 1,23

9 10 88 19h10-19h40 92 39,4 60,8 11,6 Mercredi 1,08

10 4 63 19 h-19h45 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,43

11 6 80 19 h-19h45 92 39,4 60,8 21,6 Jeudi 0,65

12 9 86 19 h-19h45 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,98

13 8 79 19 h-19h45 75 39,4 60,8 51,6 Jeudi 1,06

14 9 70 19h-19h30 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,98

15 8 61,8 19 h-19h45 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,86

16 6 59 19h10-19h45 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,65

17 7 74 19h-19h40 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,76

18 9 59 19h10 -19h45 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,98

19 15 80 19h10-19h40 92 39,4 60,8 51,6 Mercredi 1,63

20 6 64 19h- 19h30 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,65

21 10 80 19h- 19h30 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 1,08

22 7 83 19h15-19h45 92 39,4 60,8 41,6 Jeudi 0,76

23 10 84,8 19h10-19h40 65 39,4 60,8 51,6 Jeudi 1,54

24 6 68 19h15-19h45 82 28,4 49,8 41,6 Mercredi 0,73

25 14 87 19h10-19h40 92 39,4 60,8 51,6 Mercredi 1,52

26 10 50,5 19h- 19h30 60 34 55,4 37 Jeudi 1,66

27 3 84 19h- 19h30 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,32

28 14 95 19h- 19h30 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 1,52

29 4 76,5 19h30-20h 92 39,4 60,8 51,6 Jeudi 0,43

Moyenne 8,27 73,04

87,17 38,83 60,23 45,92

0,96

Ecart-type 3,10 11,62

9,56 2,24 2,24 11,61

0,38

86

V. Références

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87

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SERMENT D’HIPPOCRATE

u moment d’être admise à exercer la médecine, je promets et je jure

d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité. Mon premier souci

sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses

éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les

personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur

état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies,

vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la

contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de

l’humanité. J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et

de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas

le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes

soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas

influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admise dans l’intimité

des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçue à l’intérieur des

maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à

corrompre les moeurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne

prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort

délibérément. Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de

ma mission. Je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les

entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me

seront demandés. J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles

dans l’adversité. Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je

suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonorée et méprisée si j’y manque.

A

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