Tetrahedron Letters,Vol.29,No.l6,pp 1931-1934,1988 0040-4039/88 $3.00 + .oo Printed in Great Britain Pergamon Press plc

DTILISATION DU FLDORURE DE mILl'4 CCWE AGENT DE CYCLISATION D4NS LA SYNTHESE

D'ANTIBACTERIENS DERIVES D'ACIDE PYRIDONB-4-CARBCWLIQDE-3

D. BCUZARD*; P. DI CESARE ; M. ESSIZ ; J.P. JACQUET ; P. RJXJZON ;

Centre de Recherche BRISTOL-MYERS B.P. 62 77422 MARNE LA VALLEE CEDEX 2 - FRANCE

sulmlary : It has been found that the Bu4NF/THF base/solvent couple is very efficient in

the key cyclisation step of (2) to (3 in the synthesis of antibacterial pyridonecarboxylic

acid derivatives. In particular chiral intermediate (za) is directly converted in one step

to (g), a key intermediate in the synthesis of (S)-Ofloxacin.

La m&hode de synthsse la plus classique (I) des agents antibact6rien.s d&-iv& d'acide

pyridone-4-carboxylique-3 s'effectue par cyclisation des &amines 2 en interm6diaires 5 - et 2 qui sont ensuite ais&nent converties en compos& 1A et 1B (Sch&na 1). - -

~p(yO’” H3cJyH R 0 0’

R'

‘A ‘B

fs4xEMAl

1931

1932

L’Btape de cyclisation 2’~ 6 ou 2-S est gtinbralement effect&e avec des bases fortes du - - -- type, hydrures alcalins ou tertiobutylate de potassiwn dam des Ethers (‘), la cyclisation

de a+ 4 se rdalise avec le carbonate de potassium (2) ou le fluorure de potassim dans

le dim&hylformamide a 15O’C (Id) ou encore la potasse aqueuse a 10% dam le t&rahydro-

furanne B 8O’C (7) (Schi%aa 2).

Puq NF/'JPF 3

et/au Dioxa nne

1933

Au cows de nos travaux sur la synth&e de nouveaux analogues du type 1A et lJ, nous avons - Bt6 amen& B rechercher une dthode de cyclisation mettant en oeuwe des conditions

op&ratoires plus deuces. L’utilisation du fluorure de t&trabutylarmnonium anhydre en

solution dans le t&rahydrofuranne permet d’effectuer la cyclisation de 2 _%iet

2-S ou de 3-W avec des rendements satisfaisants et B des temperatures comprises entre - 25’ et 75’C (3). -

L’utilisation du fluorure de tbtrabutylmmnonium est particulikement int&ressante dans le

cas de la synth&e de l’i.s&re (S) de l’ofloxacine 1B (R4 = CH3, R5 = H) (6’7) et

de son homologue dimWry 1B (R4 = R5 = CH3) (T, les interm6diaires 4d et 4e - &ant obtenus en une seule &ape a partir de 2. Cette nouvelle synthke dF la (s>

Ofloxacine est r6alis6e via une double cyclisation effect&e en une seule &ape

contrairement aux m&hodes pr6cddennnent d&rites qui nkessitent une s6paration

d’bnantiom&es (3).

Au tours de la rklaction de notre manuscrit une nouvelle m6thode de pr6paration de la

(S)-Ofloxacine a &t6 publi6e (7). Elle nkessite encore l’emploi de NaH dans le IMSO, puis

de la potasse aqueuse dans le tbtrahydrofuranne B 70°C et n’est pas g&&ralisable contraire

ment B notre nouvelle m6thode utilisant le fluorure de t6trabutylammonium, m6thode qui a pu

gtre &endue a la pr6paration de nouveaux d&-iv& d’acide pyridone-4-carboxylique-3

d’activit6 comparable ou supdrieure a celle des meilleurs composds de cette classe

d’antibiotiques.

:______________:_____ :___________________:_____:_____:-_____---_-:

: composes : x : R’ : R2 : R3 : Rendement*:

: inten&diaires : : % : :______________:_____:___________________:--___:-____:--_-__-_-_-:

2a : N : Cyclopropyl : Cl : Cl : 5a (87) : :______________:_____:___________-___-___:-____:-_-__:--_________:

2b : CH : Cyclopropyl : Cl : Cl : 5b (45) : :______________:_____ :___________________:_____:_____:___________:

2c :CH : 4-Fluorophenyl : Cl : Cl : SC (75) : :______________:_____ :___________________:_____:_____:___________:

2d : CF :Me2tBuSi0

+ I -

-s-H: F : F : 4d (60) :

3 : : (R’ = Et) : :______________:_____ :___________________:_____:_____:___________:

: : 3e : CF :Me2tBuSi : 4e (70) :

: (R’ = Et) : :---_-_________:_____ :-------____________:_____:_____:___________:

(u) Rendements apr& purification.

1934

Now ramrciona Momieur M, MASSCUDI pour 58 collaboratim technique.

REFERENCES ET NOTES

1.a. D.T.W. CHU, P.B. FERNANDES, R.E. MALECZKA Jr, D.W. NORDEEN et A.G. PERNEI. J. Med.

Chem. (1987) 30 504. - b. D.T.W. CHU, P.B. FE-ES, A.K. CLAIBORN, E. PIHULEAC, C.W. NORDEEN et R.E. MALECZKA

Jr, et A.G. PERNET, J. Med. Chem. (1985) 28_, 1558.

c. D.T.W. CHU, P.B. FERNANDES, A.K. CLAIBORN, E.H. GRACEY et A.G. PERNET, J. Med. Chem.

(1986) 2, 2363.

d. H. EGAWA, T. MIYAMYIG et J. MAT-, Chem. Pharm. Bull. (1986) 34, 4098

2. Brevet Bayer D.E. 3522405 Al 2.1.1987

3. Brevet DAIICHI SEIYAKU Co. Ltd E.P. 0206 283 A2 20.08.1986

4. Les compos6s _2 sont obtenus selon la m6thode d&rite dans la reference j_

5. Les cyclisations L-4, 2. +5 et 3-4 sont effectudes par addition d’une solution - -- normale de fluorure de t&rabutylannaonium (en exc&s par rapport au produit silylb)

dans le dioxanne sur 2 ou 2. Dans le cas oi! 2 (X = CH), le produit silyl6 est dissout

dans le t6trahydrofuranne avant l’addition du rdactif puis port6 B reflux. A la fin

de la reaction, suivie en Cm, dans la plupart des cas les produits cristallisent

dans le milieu reactionnel. Dans le cas contraire on dvapore le solvant, le r6sidu

est repris B l’eau et purifi6 par recristallisation.

6. 4d:F= - - 66,s’ (AcOH , c = 0,25) - 68,l’ (AcOH ,c = 0,251

7. L.A. MITSCHER, P.N. SHAPMA, D.T.W. CHU, L.L. SHEN et A.G. PERNET J.Med.Chem. (1987)30 - 2283.

(Received in France 20 February 1988)