Annales Pharmaceutiques Françaises (2010) 68, 195—202

ARTICLE ORIGINAL

Vers un nouveau traitement du rétinoblastome ?�

Towards a new treatment of retinoblastoma?

P. Maillarda,c,∗, M. Lupub,c,C.D. Thomasb,c, J. Mispelterb,c

a UMR 176 CNRS, institut Curie, bâtiments 110—112, centre universitaire,université Paris-Sud, 91405 Orsay, Franceb U759 Inserm, institut Curie, bâtiments 110—112, centre universitaire,université Paris-Sud, 91405 Orsay, Francec Section de recherches, institut Curie, centre universitaire,université Paris-Sud, 91405 Orsay, France

Recu le 18 aout 2009 ; accepté le 4 mars 2010Disponible sur Internet le 18 avril 2010

MOTS CLÉSPhotothérapiedynamique ;Porphyrineglycoconjuguée ;IRM ;Rétinoblastome

Résumé La photothérapie dynamique (PDT) est une approche récente du traitement depetites tumeurs cancéreuses de surface ou accessibles par endoscopie, associant l’action d’unphotosensibilisateur, non toxique à l’obscurité, concentré dans la tumeur et d’une lumièrefocalisée sur celle-ci, de longueur d’onde appropriée. Le rétinoblastome (Rb) est une tumeurmaligne intraoculaire rare de l’enfant. Toutes les formes multifocales sont héréditaires etconstituent un syndrome de prédisposition génétique au cancer. Les chimiothérapies actuellespar étoposide ou carboplatine exposent le patient au risque tardif de deuxième cancer. Il seraitdonc souhaitable de développer des traitements alternatifs par des composés peu mutagènes. Laphotothérapie dynamique utilisant une molécule photoactivable localement est une alternativepossible aux chimiothérapies. L’efficacité photodynamique contre Rb d’un photosensibilisateurglycoconjugué est discutée et comparée aux résultats obtenus avec un photosensibilisateur deseconde génération, le Foscan®. Quelques résultats in vivo sur un modèle animal de Rb sontprésentés d’un point de vue photoefficacité, biodistribution, pharmacocinétique et suivi longi-

tudinal de l’effet de la PDT grâce à une nouvelle méthode d’imagerie de résonance magnétiqueen temps réel. Un traitement par PDT associé à une méthode d’imagerie non invasive ouvre la

de nouveaux traitements individualisés du rétinoblastome.

voie à la possibilité clinique © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

� Travaux présentés en partie lors de la séance académique du 1er avril 2009.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : philippe.maillard@curie.u-psud.fr (P. Maillard).

0003-4509/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.pharma.2010.03.001

196 P. Maillard et al.

KEYWORDSPhotodynamictherapy;Glycoconjugatedporphyrin;MRI;Retinoblastoma

Summary Photodynamic therapy (PDT) is a recent approach for the treatment of small can-cerous tumours, on-surface or accessible by endoscopy in which a dye (usually a tetrapyrrolicmacrocycle) absorbs light and generates cytotoxic reactive oxygen species leading to cellulardamage. Retinoblastoma (Rb) is a rare intraocular tumour of childhood. All the multifocal formsare hereditary and constitute a syndrome of genetic predisposition in the cancer. The currenttreatments with etoposide or carboplatine expose the patient to the late risk of second cancer.The use of PDT as cancer therapy is particularly attractive due to the use of few mutagenic andnon-toxic photosensitizers (PS) prior light excitation and to the localized tumour illumination.The photoefficiency towards Rb of a glycoconjugated porphyrin is discussed and compared withthe results obtained with a second-generation photosensitizer, the Foscan®. Some in vivo resultson an animal model of Rb are presented by a point of view of photoefficiency, biodistribution,pharmacokinetic and longitudinal follow-up of the PDT effect using a new non-invasive methodof magnetic resonance imaging of real-time. Photodynamic treatments in association with non-invasive sodium imaging open ways for new treatment tailoring or treatment individualizationof retinoblastoma in clinic.© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

e rétinoblastome est la tumeur oculaire la plus fréquentee l’enfant. Environ 60 % des cas sont unilatéraux et géné-alement non héréditaires (âge médian deux ans). Les 40 %estants sont bilatéraux (âge médian environ un an). Touteses formes bilatérales et unilatérales multifocales sont héré-itaires et constituent l’un des syndromes de prédispositionux cancers. Lorsque la tumeur se développe au niveau dea partie antérieure à l’équateur de l’œil, les traitementsont conservateurs (cryothérapie pour les petites tumeursans envahissement vitréen et curiethérapie interstitiellear l’iode radioactif pour les tumeurs plus volumineuses) [1].orsqu’elle concerne la partie arrière de l’équateur de l’œil,e traitement le plus utilisé est la thermochimiothérapie,ombinant chimiothérapie par carboplatine et hyperthermieranspupillaire par laser diode [2]. Cela a fortement dimi-ué les indications d’irradiation externe réduisant les effetsecondaires à long terme. Toutefois, la chimiothérapie, res-ant mutagène, majore le risque de deuxième tumeur [3].ans ce contexte, la mise au point d’un traitement alternatifon mutagène aux chimiothérapies utilisées actuellementemble intéressant. La phothérapie dynamique (PDT), fon-ée sur la fixation, au niveau d’un tissu cancéreux, d’unhotosensibilisateur (PS) non toxique à l’obscurité, est unrotocole dans lequel le PS activable par une lumière visibleeut remplacer les molécules antitumorales actuellementtilisées. L’effet thérapeutique repose sur la formationocale d’espèces radicalaires ou réactives de l’oxygèneROS) entraînant la destruction des tissus pathologiquesontenant la molécule photoactivable [4,5]. Actuellement,es porphyrines et leurs dérivés constituent les seuls pho-osensibilisateurs utilisés en clinique humaine antitumorale6—9]. Plusieurs essais précliniques in vivo de traitementar PDT de tumeurs oculaires proches du rétinoblastome ontontré des résultats encourageants [10—12]. En revanche,

’utilisation du Photofrin® (porphymer sodium®), dans leraitement PDT du rétinoblastome, a mis en évidence unefficacité limitée de ce PS principalement due à la varia-ilité de sa composition et à sa forte phototoxicité à long

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erme vis-à-vis des cellules saines [13—15]. Au début desnnées 1990, Winter a suggéré la nécessité de développere nouveaux agents photosensibilisants pour un traitementfficace du rétinoblastome [16]. La conception de nouveauxhotosensibilisateurs de structure chimique parfaitementéfinie, possédant une sélectivité pour les cellules de réti-oblastome et éliminés rapidement des tissus sains est unéfi important.

Le but de ce travail est de démontrer que la photothé-apie dynamique peut être envisagée pour le traitement duétinoblastome sans l’utilisation de composés cytotoxiquesotentiellement mutagènes. Le facteur le plus importantéterminant l’efficacité de la PDT est la facon dont le PSnteragit avec les cellules cibles par une localisation sub-ellulaire précise étant donné que les ROS ont une duréee vie très courte et n’agissent que dans un environnementroche de leur lieu de génération (parcours libre moyen infé-ieur à 0,02 �m). Un PS peut, en fonction de sa structure ete son hydrophobicité, se localiser dans différentes orga-elles comme la mitochondrie, le lysosome, le réticulumndoplasmique, l’appareil de Golgi et les membranes plas-iques [17,18]. Les macrocycles tétrapyrroliques neutres ou

nioniques ne se concentrant pas dans le noyau ne sont pasonsidérés comme mutagène [19].

L’incorporation d’un photosensibilisateur à l’intérieures cellules tumorales cibles est un paramètre cru-ial pour une efficacité photodynamique optimale [20].’internalisation intracellulaire est diffusionnelle ou médiéear des protéines de surface [21]. La glycoconjugaisonu photosensibilisateur peut être une stratégie poten-iellement efficace pour cibler les cellules tumoralesurexprimant des récepteurs membranaires à sucre [22—24].heng et al. ont mis en évidence une augmentation trèsmportante de la photoefficacité in vitro sur une lignéee cellules T de leucémie humaine Molt-4 surexprimant desécepteurs membranaires à galactose pour des purpurini-

ides galactosylées ou lactosylées en comparaison avec les

ésultats obtenus avec un analogue non glycoconjugué [25].lus récemment, il a été montré que l’activité photocyto-oxique de chlorines glycoconjuguées vis-à-vis de cellules

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Vers un nouveau traitement du rétinoblastome ?

HeLa dépend fortement de la nature du sucre [26]. Griegelet al. ont établi que les cellules de rétinoblastome humainsurexprimant des récepteurs membranaires présentent unesensibilité remarquable pour le galactose et le mannose[27]. Ainsi, un photosensibilisateur possédant à sa périphérieun ou plusieurs motifs mannose, possédant une forte pho-totoxicité in vitro sur une lignée de rétinoblastome (Y79)serait un bon candidat pour une étude d’efficacité photody-namique ciblée in vivo [22—24]. Dans un travail précédent,nous avons montré que la glycosylation d’un photosensi-bilisateur induit un profond changement des paramètrespharmacocinétiques (concentration dans la tumeur et éli-mination des tissus sains plus rapides) de tels composés encomparaison avec ceux obtenus avec un analogue non gly-coconjugué [28].

Imagerie de résonance magnétique dusodium (IRM 23Na)

La mise au point d’un traitement antitumoral in vivodemande une évaluation précoce et qualitative, voire quan-titative de la réponse thérapeutique avec un suivi temporel.Cela requiert une méthode d’imagerie non invasive pouvantêtre répétée fréquemment. Un traitement induit générale-ment des dommages cellulaires dans la tumeur ou au niveaudu réseau vasculaire tumoral. Le sodium (23Na), grâce augradient de concentration existant entre le milieu extracel-lulaire (150 mM) et intracellulaire (7 mM) représente unesonde endogène pour une cartographie de l’état tumoral etde son environnement. Une imagerie basée sur la mesuredes différentes concentrations en sodium permettrait demettre en évidence d’éventuelles modifications locales.Une forte densité cellulaire conduira à une faible concen-tration en sodium alors qu’une faible densité due à unemort cellulaire ou à une hémorragie conduira à une forteconcentration en sodium. Un changement dans les struc-tures cellulaires induira un très fort contraste dans desimages de répartition du sodium sans l’utilisation d’un agentde contraste exogène. L’imagerie de résonance magnétiquede l’ion 23Na+ (IRM 23Na) permet de mesurer directementles variations de concentration en ion sodium et de suivreainsi l’évolution physiologique de l’environnement tumoral[29].

Matériel et méthode

Photosensibilisateurs

Le Foscan® provient de Biolitec Pharma Dublin, en Irlande.La porphyrine glycoconjuguée 5,10,15-tri{para-O-[2-(2-O-�-d-manosyloxy)-éthoxy)-éthoxy] phenyl}-20-phényl porphy-rine (PS-Mannose) a été synthétisée à l’institut Curie [23].Sa structure est présentée sur la Fig. 1.

Patients et xénogreffes

Caractéristiques cliniques des donneurs de greffonsAprès consentement parental, 14 échantillons chirurgicaux(service d’oncologie pédiatrique, hôpital Cl.-Regaud, ins-

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197

itut Curie) provenant de trois garcons et 11 filles d’âgeédian 2,4 ans ont été sélectionnés. Deux greffons issuse patients présentant un rétinoblastome unilatéral et nonamilial ont conduit à l’obtention de xénogreffes (RB109-AK, et RB111-MIL).

istologie des tumeurs primaireses analyses microscopiques des rétinoblastomes primairesont effectuées en accord avec les procédures histologiqueslassiques. Seules les tumeurs modérément différenciéesRB109 et RB111) sont utilisées dans ce travail.

rotocole de xénogreffees échantillons tumoraux humains sont hétérogreffés sures souris femelles nude âgées de six à huit semaines (Swissu/nu, Charles River, France), en accord avec les directivese l’expérimentation animale du ministère de l’Agriculturet de la Pêche (autorisation no 91-953). Après ablation chi-urgical, un fragment tumoral (environ 3 mm3) est greffé enous-cutané sur le flanc de souris nude anesthésiées avec de’isoflurane (2 %). Les xénogreffes sont maintenues par trans-lantations successives. La taille des tumeurs est estiméehaque semaine soit par mesure de deux dimensions perpen-iculaires soit par IRM du proton. Les souris sont sacrifiéesar dislocation cervicale sous anesthésie quand le volumeumoral atteint 500 mm3. Les expériences IRM sont réali-ées dix semaines après l’implantation, le volume tumoraltteignant 70 à 100 mm3. Dues aux difficultés d’obtenir cesénogreffes, trois souris sont utilisées pour chaque proto-ole.

ormulation et administratione Foscan® dissout dans un mélange de polyéthylène glycol00/éthanol/eau (3/2/5 par volume, 0,1 mg/ml) est admi-istré par une injection intrapéritonéale (i.p.) à la dosee 0,6 mg/kg, 24 heures avant l’illumination à 514 nm. LeS-Mannose dissout dans un mélange de polyéthylène gly-ol 400/éthanol/eau (3/2/5 par volume) à la concentrationnale de 0,1 mg/ml, est administré en doses fractionnéesar injection intraveineuse (i.v.). Une première dose deS-Mannose est injectée (0,6 mg/kg) puis, après un temps’attente de trois heures, une seconde injection d’uneemi-dose (0,3 mg/kg) est administrée 15 minutes avant’illumination à 514 nm.

raitement PDT’activation photochimique du Foscan® et du PS-Mannosest réalisée avec un laser ARGON (177-G42 Spectra-PhysicsARL, Les Ulis, France). Dans le cas du PS-Mannose, laumeur est illuminée par tranches de trois minutes touteses deux minutes afin de permettre la réoxygénation dea tumeur. La durée d’illumination est déterminée par lesimensions de la tumeur en utilisant la formule : Tempss) = (fluence [J/cm2] × surface [cm2])/irradiance (watt)vec surface tumorale = 3,14 × (rayon)2, fluence = 75 J/cm2,

rradiance = 100 mW. Le volume relatif de la tumeur auemps t (VTRt) est défini comme le rapport du volume tumo-al au temps t (Vt) divisé par le volume tumoral initial (V1)uste avant la première injection (VTRt = Vt/V1), mesurésar un compas dans le cas du Foscan® et par IRM du pro-

198 P. Maillard et al.

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on dans le cas du PS-Mannose. Ces volumes sont calculésar la formule (épaisseur)2 × (longueur)/2.

RMes IRM du proton et du sodium23 sont enregistrées sur unmageur Bruker Biospec 4,7 T. La sonde à double accord (pro-on 200 MHz et sodium 53 MHz) est concue et construite auaboratoire [30,31]. Elle est constituée d’un système réso-ant comprenant un résonateur volumique à double accordtype cage d’oiseaux) utilisé pour l’émission/réception àa fréquence du proton et pour l’émission seule à laréquence du sodium et d’une sonde de surface, inté-rée dans le résonateur, pour la réception des signaux duodium. L’isolation entre la sonde de surface et le résona-eur est réalisée géométriquement. Les images du protonont obtenues avec une séquence multicoupes multi-échos,ermettant une localisation de la tumeur (trigger respira-oire, FOV = 6,8 cm, TE = 12 ms, NE = 10, matrice 256 × 256,paisseur de coupe 1 mm). Une séquence simple-coupeulti-échos (16—32 échos) est utilisée pour l’enregistrementes images du sodium (trigger respiratoire, TE = 6,7 ms,OV = 6,8 cm, matrice 64 × 64, résolution 1 × 1 × 3 mm3,paisseur de coupe 3 mm, moyenne de 160 acquisitions).

ésultats et discussion

odèle animal

es modèles animaux couramment utilisés pour une étuden vivo des traitements du rétinoblastome sont soit laénogreffe, soit un modèle transgénique [32—36]. La xéno-reffe implique la transplantation de cellules tumoralesoit en sous-cutané soit en injection dans l’œil de souris

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ethoxy)-ethoxy] phenyl}-20-phenyl porphyrine (PS-Mannose).] phenyl}-20-phenyl porphyrin (PS-Mannose).

uste après la naissance (modèle orthotopique). Les cellules79 généralement utilisées sont connues pour être très sen-ibles aux antitumoraux classiques et à la photothérapie.insi, ces modèles animaux sont-ils relativement éloignés de

a réalité clinique. Par ailleurs, le modèle orthotopique estifficile à manipuler et reste très artificiel (I. Aerts, commu-ication personnelle). Les souches tumorales utilisées danse travail, Rb 109 et Rb 111, sont issues directement derélèvements histologiques humains et ont conservé, aprèsénogreffe, leurs propriétés histologiques et leur statutB1 caractéristiques du rétinoblastome humain (I. Aerts,ommunication personnelle). La stabilité entre les deuxumeurs primaires Rb 109 et Rb 111 et leurs xénogreffes eteur sensibilité aux traitements classiques (carboplatine) duétinoblastome nous suggèrent que ce modèle animal pré-ente de nombreux points communs avec la maladie initiale.ela rend ce modèle animal utilisable pour la mise au pointe nouveaux traitements du rétinoblastome.

aisabilité d’un traitement par PDT duétinoblastome xénogreffé chez la souris nude

fin de tester l’efficacité contre le rétinoblastome de la pho-othérapie dynamique sur la souris nude xénogreffée avecn rétinoblastome, le Foscan®, déjà prescrit en cliniqueumaine, a été utilisé comme molécule témoin. Il a obtenu’autorisation de mise sur le marché dans la Communautéuropéenne en 2002 pour des soins palliatifs de cancers de laête et du cou et dans le traitement de la maladie de Barrett

37,38]. Savary et al. ont suggéré de recourir à une lumièreerte (514 nm) moins pénétrante afin d’éviter la formationccidentelle de fistule dans le cas de tumeurs superficiellesu de petite taille [39]. Le rétinoblastome est généralementne tumeur de la rétine de petite taille. Son illumination

Vers un nouveau traitement du rétinoblastome ?

Figure 2. Évolution du volume tumoral relatif (VTRt) en fonc-tion du temps de la xénogreffe RB111 après un traitement uniqueFoscan®/photothérapie à 514 nm. � : contrôle ; ©: Foscan® seul ;� : lumière + Foscan®.Evolution of relatif tumour volume (RTVt) of the interspe-

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cies transplant RB111 versus time after a single treatmentfoscan®/phototherapy at 514 nm. � : control; ©: Foscan® alone;�: light + Foscan®.

par une lumière verte pourrait préserver les tissus rétinienssous-jacents d’un effet photodynamique.

Comme le montre la Fig. 2, le Foscan® conduit, aprèsinjection suivie, 24 heures plus tard (durée permettantd’obtenir une quantité suffisante de PS dans la tumeur),d’une illumination à 514 nm, à une diminution du volumetumoral puis une légère reprise de croissance à long terme.Bien que le dérivé PS-Mannose soit très phototoxique invitro, aucun effet mesurable, dans les conditions d’une illu-mination 24 heures après l’injection, n’a pu être mis enévidence sur les souris nude xénogreffées avec les tumeursRB111 et RB109 (résultats non présentés) [22—24].

Pharmacocinétique du photosensibilisateurglycoconjugué potentiellement vectorisé

L’absence de phototoxicité du photosensibilisateur glyco-conjugué PS-Mannose dans ces conditions (24 heures aprèsinjection) peut-elle provenir d’une pharmacocinétique par-ticulière ? L’étude des paramètres pharmacocinétiques de cephotosensibilisateur sur la souris a montré que, 20 minutesaprès l’injection, le produit est localisé principalementdans le réseau vasculaire, alors qu’après quatre heuresd’incubation, le PS est concentré dans la tumeur [40,41].

Une thérapie antivasculaire ou anti-angiogénique est unestratégie très prometteuse dans le traitement du cancer,l’obstruction ou la destruction des vaisseaux alimentant latumeur conduisant à son éradication par nécrose [42—45].L’efficacité d’un tel traitement associé à une chimiothermo-thérapie au carboplatine a été très récemment démontréein vivo sur un modèle animal du rétinoblastome par Murray

T.G. et son équipe [46,47]. Plusieurs protocoles privilégiantun effet antivasculaire et basés sur des résultats de phar-macocinétique ou sur un ciblage spécifique ont été décrits[48—52]. Le ciblage de la vascularisation tumorale peut êtreobtenu par un confinement temporel passif du photosen-

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ibilisateur dans la circulation sanguine ou par un ciblagectif [53—59]. Une première série d’expériences, effectuéevec une injection i.v. d’une dose de PS-Mannose suivie5 minutes après de l’illumination à 514 nm, a permis deettre en évidence un effet antivasculaire temporaire. La

umeur, après une régression de courte durée (deux jours),epousse en quelques jours, jusqu’à atteindre trois fois laaille de la tumeur d’origine au bout de 15 jours. Ce résultatontre qu’un ciblage antivasculaire n’est pas suffisant pour

radiquer la tumeur. Afin d’obtenir une efficacité photocy-otoxique maximale, nous avons utilisé un second protocole’injection du PS-Mannose basé sur les résultats de pharma-ocinétique. Une dose de photosensibilisateur (0,6 mg/kg)st injectée par voie i.v. Après une période de trois heuresermettant l’accumulation du photosensibilisateur dans laumeur, une demi-dose est de nouveau injectée par voie.v. L’illumination est effectuée 15 minutes après la secondenjection. Ce protocole permet au photosensibilisateur dee trouver à la fois dans la tumeur et dans la circulationanguine.

uivi dans le temps de l’évolution tumoralear imagerie par résonance magnétique (IRM)

’état de la tumeur et de son environnement est suivi parRM du proton et du sodium. Les images IRM du protononnent des renseignements d’ordre anatomiques alors que’imagerie du sodium23 fournit des indications fonctionnellesur l’état physiologique de la zone imagée. Les images IRMbtenues avant traitement PDT sont montrées sur la Fig. 3.’image en proton (droite) permet de visualiser des détailsns comme les organes de l’animal. La tumeur est visible sur

e haut de l’image, mais aucune structure n’est distinguableans ajout d’agent de contraste. En revanche, l’image enre-istrée en sodium23, superposable à l’image précédente,ontre au moins deux structures distinctes par leur concen-

ration en ion sodium. La partie centrale sombre très pauvren sodium peut être interprétée comme une zone de densitéellulaire très forte correspondant au cœur de la tumeur peuascularisé. Autour, on distingue une zone à fort contraste,onc beaucoup plus riche en sodium, correspondant à laascularisation entourant la zone tumorale.

Vingt-quatre heures après le traitement PDT par deuxnjections successives de PS-Mannose (second protocole),’image en proton (Fig. 4) est identique à celle obtenuevant traitement (Fig. 3) montrant ainsi que l’IRM proton neermet pas de mettre en évidence une incidence rapide duraitement. En revanche, les images en sodium (Fig. 3 et 4)ont très différentes avant et après traitement. Une zoneforte concentration en sodium (Fig. 4) est visible sur une

rande partie de la tumeur indiquant soit une zone hémorra-ique soit une nécrose/apoptose tumorale soit les deux. Cetffet est détecté par l’imagerie sodium23 dès 24 heures et au être suivi pendant environ deux semaines [41]. Dans ceas, la PDT agit en deux étapes : un effet direct oxydatif sures cellules dans la zone de pénétration de la lumière, suivi

ar un effet biologique induisant la nécrose ou l’apoptoseans tout le volume tumoral.

Le protocole double ciblage comportant deux injectionséparées de trois heures induit une diminution du volumeumoral tout au long du suivi longitudinal (Fig. 5). Au pre-

200 P. Maillard et al.

Figure 3. Image anatomique IRM 1H (TE 12 ms) (gauche) et image fonctionnelle IRM 23Na correspondante (TE 6,7 ms) (droite) avanttraitement photothérapie dynamique (PDT) de la tumeur RB111.1H MRI anatomic image (TE 12 ms) (left) and corresponding 23Na MRI functional image (TE 6.7 ms) (right) before photodynamic therapy(PDT) treatment of RB111 tumour.

Figure 4. Image anatomique IRM 1H (TE 12 ms) (gauche) et image fonctionnelle IRM 23Na correspondante (TE 6,7 ms) (droite) 24 heuresaprès traitement photothérapie dynamique (PDT) de la tumeur RB111 pa1H MRI anatomic image (TE 12 ms) (left) and corresponding 23Na MRI fun(PDT) treatment of RB111 tumour by two successive injections of PS-Ma

Figure 5. Volume tumoral relatif (VTRt) déterminé à partir desimages du proton en fonction du temps après traitement photo-thérapie dynamique (PDT) de la tumeur RB111 par deux injectionssuccessives de PS-Mannose.Rvt

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elatif tumour volume (RTVt) as determined from the 1H-imagesersus time after photodynamic therapy (PDT) treatment of RB111umour by two successive injections of PS-Mannose.

ier jour après le traitement, le volume tumoral augmenteu fait de l’œdème induit par la PDT. À partir du deuxièmeour, le volume tumoral régresse jusqu’au troisième jour,uis reste constant (environ 0,9 fois le volume initial) pen-

lttdt

r deux injections successives de PS-Mannose.ctional image (TE 6,7 ms) (right) 24 h after photodynamic therapynnose.

ant les 11 jours suivants (suivi tumoral total 14 jours). Celaontre que le traitement par photothérapie dynamique

vec deux doses successives de PS-Mannose est capable’arrêter l’évolution de la tumeur, voire induire une dimi-ution de la masse tumorale sur 14 jours.

onclusions

a photothérapie dynamique antitumorale est un réelspoir pour le traitement du rétinoblastome humain. Leoscan®, utilisé en clinique humaine pour diverses indi-ations en oncologie, est actif contre le rétinoblastomeétérogreffé sur souris nude mais est connu pour induirene photosensibilisation générale à long terme. L’utilisation’un photosensibilisateur mannosylé permet d’augmenter’efficacité de la photothérapie. Un protocole d’injection eneux temps, suivi d’une illumination par la lumière visible,nduit un double effet vasculaire et cellulaire conduisant

une diminution de la taille de la tumeur suivie de23

’arrêt de sa croissance. L’IRM du sodium in vivo, reflé-

ant la concentration en sodium extracellulaire, est uneechnique d’imagerie totalement non-invasive permettante réaliser un suivi longitudinal d’un protocole thérapeu-ique pendant plusieurs semaines. Elle permet de détecter

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Vers un nouveau traitement du rétinoblastome ?

très rapidement (24 heures) une réponse physiologique autraitement (nécrose ou tout autre processus de désorgani-sation cellulaire). Des traitements, comme la PDT, associésà une technique d’imagerie non invasive, comme l’IRM dusodium23, ouvrent des perspectives de mise au point de nou-veaux protocoles d’éradication du rétinoblastome ainsi quela possibilité d’un suivi thérapeutique.

Conflit d’intérêt

Aucun.

Remerciements

Les auteurs remercient tout particulièrement l’institutCurie (programme incitatif et coopératif rétinoblas-tome), le CNRS et l’Inserm pour leur aide financière,ainsi que l’association à but non lucratif « Rétinostop »(http://www.retinostop.org/) pour son soutien moral etfinancier.

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