2
© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2007;31:639-640 639 Vers une approche métabolique de l’hépatite C HÉPATITE C DITORIAL Lætitia FARTOUX, Lawrence SERFATY Service d’hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, Inserm U680, Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris. epuis une dizaine d’années, les résultats de nombreux travaux de recherche ont modifié notre approche de l’hépatite C en la faisant passer d’une maladie virale purement hépatique à une maladie métabolique complexe avec des conséquences extrahépatiques. En effet, il existe maintenant de nombreux arguments pour penser que l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est non seulement stéatogène mais égale- ment diabétogène, voire « athérogène ». Dans un premier temps, la prévalence élevée de la stéatose dans l’hépatite C, comprise entre 50 et 70 %, a attiré l’attention des hépatologues. Par la suite, la stéatose s’est imposée comme un acteur dans la progression de la fibrose hépatique et dans la réponse au traitement antiviral. Parallèlement, une meilleure con- naissance de la stéatose non alcoolique, hépatopathie émer- gente avec l’augmentation de la prévalence de l’obésité dans les pays industrialisés, a permis de mieux caractériser la stéatose dans l’hépatite C et d’en distinguer deux types : la stéatose méta- bolique associée au surpoids et à l’insulinorésistance, le plus souvent chez les malades infectés par un génotype non-3, et la stéatose virale, corrélée à la charge virale, le plus souvent chez des malades infectés par un génotype 3 [1]. La stéatose métabo- lique, de loin la plus fréquente dans l’hépatite C, est un facteur de progression de la fibrose et de non-réponse au traitement antiviral [1]. En revanche, la stéatose virale n’influe pas de façon significative sur la réponse et son influence sur la fibrogenèse reste discutée. La stéatose métabolique va ainsi devenir « un véritable casse- tête » pour l’hépatologue et le concept d’insulinorésistance son « cheval de bataille ». La première difficulté pour l’hépatologue est d’appréhender une définition simple de l’insulinorésistance au cœur du syndrome métabolique. En effet, de nombreuses défini- tions ont été rapportées (OMS, NCEP-III 2001, IDF 2005, EGIR, AACE), fondées sur les mêmes principes généraux, mais compor- tant une série de variantes difficiles à appréhender pour le clini- cien hépatologue non averti [1]. Ces divergences dans les définitions proposées obscurcissent le tableau et contribuent cer- tainement à freiner le clinicien de terrain à considérer l’insulinoré- sistance et le syndrome métabolique comme une entité à part entière qu’il convient de prendre en compte dans son approche routinière. Cet obstacle est partiellement contourné par la propo- sition récente d’une définition dite de « consensus » du syndrome métabolique. Le diagnostic d’insulinorésistance reposera le plus souvent sur l’utilisation de formules mathématiques simples néces- sitant le dosage de l’insulinémie à jeun (HOMA, QUICKY, HGPO couplée à l’insulinémie), le clamp test euglycémique n’étant pas réalisable en routine. À ce stade, l’hépatologue se sent rassuré car capable de repérer aisément les malades à risque d’insulino- résistance. Cependant, la réalité n’est pas si simple car l’insulino- résistance est fréquente au cours de l’hépatite C et peut être observée en l’absence de tout facteur de risque métabolique. Ainsi, chez des malades non cirrhotiques infectés par un géno- type 1 et non diabétiques, une insulinorésistance définie par un HOMA > 3 était observée chez 30 % des malades [2]. Ces résul- tats suggèrent qu’une insulinorésistance doit être recherchée chez tout malade infecté par le VHC indépendamment du phénotype métabolique. La fréquence élevée de l’insulinorésistance en l’absence de facteur de risque métabolique suggère un lien direct entre hépa- tite C et insulinorésistance. Les études épidémiologiques ont mon- tré que la prévalence du diabète de type 2 était plus élevée dans l’hépatite C (20 à 50 % selon les séries) que dans les autres hépatopathies chroniques. Inversement, la prévalence de l’infec- tion VHC chez les malades diabétiques est nettement plus élevée que dans la population générale [3]. Il a été montré que cette association n’était pas exclusivement en rapport avec le risque nosocomial chez les malades diabétiques ou avec la stéatose chez les malades ayant une hépatite C [3]. Finalement, des argu- ments cliniques et expérimentaux suggèrent que l’infection VHC, par le biais du TNFα, pourrait être une cause d’insulinorésis- tance et donc diabétogène [3]. L’amélioration de l’insulinosensi- bilité chez des répondeurs virologiques prolongés à un traitement antiviral est en faveur du rôle du VHC dans la surve- nue du diabète [4]. Outre son caractère diabétogène, l’infection VHC pourrait également favoriser l’athérosclérose. L’influence de l’infection VHC sur le risque cardiovasculaire a fait l’objet de nombreuses études avec des résultats contradictoires [5, 6]. Dans une étude récente, les auteurs ont mesuré l’épaisseur de l’intima-média carotidienne, un marqueur précoce d’athérosclérose, parmi des malades ayant différents types d’hépatopathies chroniques. Ils ont montré que l’hépatite C était associée à une augmentation significative de l’épaisseur intima-média carotidienne, indépen- damment des facteurs de risque classiques et de l’insulinorésis- tance [7]. La baisse des concentrations en adiponectine sérique, une cytokine secrétée par le tissu adipeux aux propriétés anti- inflammatoires et « anti-athérosclérogènes », pourrait expliquer ce lien entre hépatite C et maladies cardiovasculaires [8]. L’impact de l’insulinorésistance sur la fibrogenèse hépatique et sur la réponse au traitement antiviral ouvre de nouvelles pers- pectives thérapeutiques dans l’hépatite C. Les facteurs métaboli- ques comme le surpoids, le diabète ou la stéatose sont des Tirés à part : L. SERFATY, Service d’hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex. E-mail : [email protected] D

Vers une approche métabolique de l’hépatite C

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Vers une approche métabolique de l’hépatite C

© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2007;31:639-640

639

Vers une approche métabolique de l’hépatite C

HÉPATITE C

ÉDITORIAL

Lætitia FARTOUX, Lawrence SERFATY

Service d’hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, Inserm U680, Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris.

epuis une dizaine d’années, les résultats de nombreuxtravaux de recherche ont modifié notre approche del’hépatite C en la faisant passer d’une maladie virale

purement hépatique à une maladie métabolique complexe avecdes conséquences extrahépatiques. En effet, il existe maintenantde nombreux arguments pour penser que l’infection par le virusde l’hépatite C (VHC) est non seulement stéatogène mais égale-ment diabétogène, voire « athérogène ».

Dans un premier temps, la prévalence élevée de la stéatosedans l’hépatite C, comprise entre 50 et 70 %, a attiré l’attentiondes hépatologues. Par la suite, la stéatose s’est imposée commeun acteur dans la progression de la fibrose hépatique et dans laréponse au traitement antiviral. Parallèlement, une meilleure con-naissance de la stéatose non alcoolique, hépatopathie émer-gente avec l’augmentation de la prévalence de l’obésité dans lespays industrialisés, a permis de mieux caractériser la stéatosedans l’hépatite C et d’en distinguer deux types : la stéatose méta-bolique associée au surpoids et à l’insulinorésistance, le plussouvent chez les malades infectés par un génotype non-3, et lastéatose virale, corrélée à la charge virale, le plus souvent chezdes malades infectés par un génotype 3 [1]. La stéatose métabo-lique, de loin la plus fréquente dans l’hépatite C, est un facteurde progression de la fibrose et de non-réponse au traitementantiviral [1]. En revanche, la stéatose virale n’influe pas de façonsignificative sur la réponse et son influence sur la fibrogenèsereste discutée.

La stéatose métabolique va ainsi devenir « un véritable casse-tête » pour l’hépatologue et le concept d’insulinorésistance son« cheval de bataille ». La première difficulté pour l’hépatologueest d’appréhender une définition simple de l’insulinorésistance aucœur du syndrome métabolique. En effet, de nombreuses défini-tions ont été rapportées (OMS, NCEP-III 2001, IDF 2005, EGIR,AACE), fondées sur les mêmes principes généraux, mais compor-tant une série de variantes difficiles à appréhender pour le clini-cien hépatologue non averti [1]. Ces divergences dans lesdéfinitions proposées obscurcissent le tableau et contribuent cer-tainement à freiner le clinicien de terrain à considérer l’insulinoré-sistance et le syndrome métabolique comme une entité à partentière qu’il convient de prendre en compte dans son approcheroutinière. Cet obstacle est partiellement contourné par la propo-sition récente d’une définition dite de « consensus » du syndromemétabolique. Le diagnostic d’insulinorésistance reposera le plus

souvent sur l’utilisation de formules mathématiques simples néces-sitant le dosage de l’insulinémie à jeun (HOMA, QUICKY, HGPOcouplée à l’insulinémie), le clamp test euglycémique n’étant pasréalisable en routine. À ce stade, l’hépatologue se sent rassurécar capable de repérer aisément les malades à risque d’insulino-résistance. Cependant, la réalité n’est pas si simple car l’insulino-résistance est fréquente au cours de l’hépatite C et peut êtreobservée en l’absence de tout facteur de risque métabolique.Ainsi, chez des malades non cirrhotiques infectés par un géno-type 1 et non diabétiques, une insulinorésistance définie par unHOMA > 3 était observée chez 30 % des malades [2]. Ces résul-tats suggèrent qu’une insulinorésistance doit être recherchée cheztout malade infecté par le VHC indépendamment du phénotypemétabolique.

La fréquence élevée de l’insulinorésistance en l’absence defacteur de risque métabolique suggère un lien direct entre hépa-tite C et insulinorésistance. Les études épidémiologiques ont mon-tré que la prévalence du diabète de type 2 était plus élevée dansl’hépatite C (20 à 50 % selon les séries) que dans les autreshépatopathies chroniques. Inversement, la prévalence de l’infec-tion VHC chez les malades diabétiques est nettement plus élevéeque dans la population générale [3]. Il a été montré que cetteassociation n’était pas exclusivement en rapport avec le risquenosocomial chez les malades diabétiques ou avec la stéatosechez les malades ayant une hépatite C [3]. Finalement, des argu-ments cliniques et expérimentaux suggèrent que l’infection VHC,par le biais du TNFα, pourrait être une cause d’insulinorésis-tance et donc diabétogène [3]. L’amélioration de l’insulinosensi-bilité chez des répondeurs virologiques prolongés à untraitement antiviral est en faveur du rôle du VHC dans la surve-nue du diabète [4].

Outre son caractère diabétogène, l’infection VHC pourraitégalement favoriser l’athérosclérose. L’influence de l’infectionVHC sur le risque cardiovasculaire a fait l’objet de nombreusesétudes avec des résultats contradictoires [5, 6]. Dans une étuderécente, les auteurs ont mesuré l’épaisseur de l’intima-médiacarotidienne, un marqueur précoce d’athérosclérose, parmi desmalades ayant différents types d’hépatopathies chroniques. Ilsont montré que l’hépatite C était associée à une augmentationsignificative de l’épaisseur intima-média carotidienne, indépen-damment des facteurs de risque classiques et de l’insulinorésis-tance [7]. La baisse des concentrations en adiponectine sérique,une cytokine secrétée par le tissu adipeux aux propriétés anti-inflammatoires et « anti-athérosclérogènes », pourrait expliquerce lien entre hépatite C et maladies cardiovasculaires [8].

L’impact de l’insulinorésistance sur la fibrogenèse hépatiqueet sur la réponse au traitement antiviral ouvre de nouvelles pers-pectives thérapeutiques dans l’hépatite C. Les facteurs métaboli-ques comme le surpoids, le diabète ou la stéatose sont des

Tirés à part : L. SERFATY, Service d’hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex.E-mail : [email protected]

D

Page 2: Vers une approche métabolique de l’hépatite C

L. Fartoux et al.

640

facteurs de risque établis de progression de la fibrose dansl’hépatite C [1]. Il a été également suggéré que l’insulinorésis-tance par elle-même était un facteur de risque de fibrose, bienque le caractère direct ou indirect de cette association ne soit pasclairement établi. Ces résultats suggèrent que la correctiondes facteurs métaboliques et de l’insulinorésistance chez lesmalades VHC devrait permettre de ralentir la progression de lafibrose, et ceci indépendamment du traitement antiviral. Ainsi,chez des sujets obèses ayant une hépatite C, il a été montré quela perte pondérale était associée à une diminution significativede la fibrose parallèlement à une amélioration de l’insulinosensi-bilité [9]. L’effet antifibrosant des thiazolinedinediones, agonistesPPARγ, récemment rapporté dans le traitement de la NASHdevrait nous inciter à évaluer l’effet de ces molécules sur lafibrose hépatique chez les malades VHC insulinorésistants [10].La correction des facteurs métaboliques pourrait également per-mettre d’optimiser la réponse au traitement antiviral. Il est main-tenant établi que les facteurs métaboliques ont un impact négatifsur la réponse au traitement, et ceci indépendamment des fac-teurs virologiques. Chez les malades infectés par un génotype 1,le taux de réponse virologique est diminué de 25 % en présenced’une stéatose d’au moins 5 % et de 40 % chez les maladesayant un HOMA > 4 [4, 11]. Le rôle indépendant de l’insulinoré-sistance sur la réponse au traitement a été récemment confirmédans une étude américaine [12]. L’effet inhibiteur de l’hyperinsu-linémie sur les protéines de la signalisation du système interféronpourrait être un des mécanismes comme cela a été montréin vitro dans le système réplicon [13]. Ces résultats suggèrentfortement qu’un traitement insulinosensibilisant pourrait amélio-rer la réponse à la bithérapie chez les malades VHC insulinoré-sistants. L’amaigrissement, fréquent sous interféron, pourrait êtreune solution. Cependant, il faut souligner que la grande majoritédes malades VHC insulinorésistants ont un index de massecorporelle normal et que le degré d’insulinorésistance est prédic-tif de la réponse virologique indépendamment du surpoids.Plusieurs molécules insulinosensibilisantes sont en cours d’éva-luation dans le cadre d’essais. Un essai multicentrique français(PEGLIST), mené sous l’égide de l’ANRS, va évaluer l’effet de lapioglitazone sur la réponse virologique chez des malades insuli-norésistants traités par bithérapie.

En conclusion, l’approche métabolique de l’hépatite C, maisaussi l’approche virale du diabète de type 2, voire des maladiescardiovasculaires, pourraient avoir dans un proche avenir desconséquences majeures dans la prise en charge des malades.La sérologie VHC devra peut-être dorénavant faire partie dubilan du diabète de type 2 et l’éradication du virus sera peut-êtreune option dans le traitement du diabète, comme le suggère labaisse de l’incidence des anomalies du métabolisme du glucosechez les répondeurs virologiques prolongés [14]. Un raisonne-ment similaire pourrait être tenu dans le cadre du risque cardio-vasculaire bien que le lien ne soit pas aussi clairement établiavec l’infection VHC. Enfin, les molécules insulinosensibilisantesdevraient rapidement faire partie de l’arsenal thérapeutiquedans l’hépatite C, que ce soit par le biais de leurs propriétés

antifibrosantes que dans le cadre de l’optimisation du traitementantiviral.

RÉFÉRENCES

1. Moucari R, Marcellin P, Asselah T. Stéatose au cours de l’hépatitechronique C : rôle de l’insulino-résistance et des facteurs viraux.Gastroenterol Clin Biol 2007;31:643-54.

2. Fartoux L, Poujol-Robert A, Guéchot J, Wendum D, Poupon R,Serfaty L. Insulin Resistance is a cause of steatosis and fibrosisprogression in chronic hepatitis C. Gut 2005; 54:1003-8.

3. Lecube A, Hernandez C, Genesca J, Simó R. Glucose abnormalitiesin patients with hepatitis C virus infection. Diabetes Care 2006;29:1140-49.

4. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, Salmerón J,Diago M, Fernández-Rodríguez CM, Insulin resistance impairs sus-tained response rate to peginterferon plus ribavirin inchronichepatitis C patients. Gastroenterology 2005;128:636-41.

5. Cattaneo D, Pericio N, Remuzzi G. Let’s assume that hepatitis C re-duces the cardiovascular risk in dialysis patients: are there practicalimplications? J Hepatol 2006;44:837-8.

6. Momiyama Y, Ohmori R, Kato R, Taniguchi H, Nakamura H,Ohsuzu F. Lack of any association between persistent hepatitis B or Cvirus infection and coronary artery disease. Atherosclerosis 2005;181:211-3.

7. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Arcaro G, Day C.Differences and similarities in early atherosclerosis between patientswith non-alcoolic steatohepatitis and chronic hepatitis B and C.J Hepatol 2007;46:1126-32.

8. Petit JM, Minello A, Jooste V, Bour JB, Galland F, Duvillard L, et al.Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related tosteatosis in hepatitis C virus-infected patients. J Clin Endocrinol Metab2005;90: 2240-3.

9. Hickmann JJ, Clouston AD, Macdonald GA, Purdie DM, Prins JB,Ash S, et al. Effect of weight reduction on liver histology and bioche-mistry in patients with chronic hepatitis C. Gut 2002;51:89-94.

10. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al.A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with non-alcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-307.

11. Poynard T, Ratziu V, McHutchinson J, Manns M, Goodman Z,Zeuzem S, et al. Effect of treatment with peginterferon or interferonalfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C.Hepatology 2003;38:75-85.

12. Conjeevaram HS, Kleiner DE, Everhart JE, Hoofnagle JH, Zacks S,Afdhal NH, et al. Race, insulin resistance and hepatic steatosis inchronic hepatitis C. Hepatology 2007;45:80-7.

13. Sanyal AJ, Chand N, Comar K, Mirshahi. Hyperinsulinemia blocksthe inhibition of hepatitis C virus (HCV) replication by interferon: apotential mechanism for failure of interferon therapy in subjects withHCV and non-alcoholic fatty liver disease. (abstract) Hepatology2004;40:179A.

14. Simo R, Lecube A, Genesca J, Esteban JI, Hernández C. Sustainedvirological response correlates with reduction in the incidence ofglucose abnormalities in patients with chronic hepatitis C virusinfection. Diabetes Care 2006;29:2462-6.