Xarelto®, un an, deux ans après…

Correspondance. Adresse e-mail : mariesolignac@free.fr (M. Solignac).

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Le Praticien en anesthésie réanimation (2011) 15, hors-série 1, 10-14

D’après la communication de Nadia Rosencher

Service d’Anesthésie-Réanimation Chirurgicale, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France

Article rédigé par Marie Solignac

L’effi cacité anticoagulante du rivaroxaban, Xarelto®, comme celle de l’apixaban, tient à son action inhibitrice directe sur le facteur Xa, alors que l’effet d’inhibition des héparines non fractionnées, héparines de bas poids molécu-laire, fondaparinux ou idraparinux, s’exerce sur le facteur Xa par l’intermédiaire de l’antithrombine.

Selon les Recommandations de l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA), formulées en 2008, la dose utile de rivaroxaban est d’un comprimé de10 mg per os par jour, débutée 8 à 10 heures après la fi n d’une intervention chirur-gicale. L’élimination du produit se fait sous deux formes : 1/3 non métabolisé est excrété sous forme active par le rein et 2/3 métabolisés sont éliminés à parts égales par la voie rénale et la voie fécale. La demi-vie d’élimination varie de 7 à 11 heures et le temps nécessaire pour parvenir à la concentration maximale est de 2 à 4 heures. De ces données pharmacocinétiques découlent :• des contre-indications, notamment : chez la femme

enceinte et lors de l’allaitement, en cas d’atteinte hépa-tique associée à des troubles de la coagulation,

• une prudence d’utilisation en cas d’insuffi sance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 15 et 29 ml/min) ou d’association avec la rifampicine ou le phénobarbital qui diminuent l’effet de moitié,

• une non-recommandation d’utilisation concomitante avec le kétoconazole, ritonavir ou clarithromycine qui augmente

de 50 % les effets du rivaroxaban ou chez le patient avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.

Une étude récente de Kubitza et al. [1] a évalué les effets d’une détérioration de la fonction rénale, ou légère (clea-rance de la créatinine ou ClCr = 50-79 ml/min), ou modérée (ClCr = 30-49 ml/mn) ou sévère (ClCr < 30 ml/mn), sur les paramètres pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et la sécurité de la dose journalière de rivaroxaban (10 mg). Ses résultats montrent que la clearance du rivaroxaban diminue en fonction de la sévérité de l’atteinte rénale, avec, en conséquence, un risque d’augmentation de ses concentra-tions plasmatiques et de ses effets pharmacodynamiques.

Problèmes soulevés par l’utilisation de cathéters dans les anesthésies médullaires et les blocs profonds

Un auteur américain [2] a évalué, par tomodensitomé-trie (CT-scan), la relation entre la position de la pointe du cathéter dans l’espace péridural lombaire et l’étendue de la distribution des solutions de contraste injectées, en même temps que les effets anesthésiques observés (moteurs et sensoriels) durant l’injection. Les résultats de cette étude montrent qu’une anesthésie péridurale normale et uniforme

Xarelto®, un an, deux ans après… 11

anticoagulants, incluant leur délai d’accès à la concentration maximale et leur demi-vie d’élimination (dépendante de la clearance de la créatinine), avec une adaptation nécessaire des doses à chaque patient. En effet, le retrait du cathéter doit se faire après deux demi-vies, c’est-à-dire que seuls 25 % de la concentration de l’anticoagulant sont encore en circulation. La réinjection suivante est aussi importante que le retrait au niveau du risque d’hématome compressif, car lors du retrait du cathéter, il existe un risque de lésion vasculaire. Cette réinjection après l’ablation du cathéter doit respecter un délai de 8h avant d’atteindre la concentration maximum de l’anticoagulant pour permettre une bonne hémostase des petits vaisseaux. Donc toute nouvelle injection après retrait du cathéter se fait 8h- le Temps pour atteindre la concentration maximum (Tmax). De toute manière, une vigilance extrême s’impose au cours des 3 jours qui suivent le retrait d’un cathéter médullaire (Fig. 2).

peut être obtenue avec diverses positions de la pointe du cathéter et différents modèles de distribution des solutions injectées, les blocs asymétriques relevant plus souvent de positions trop latérales du cathéter que d’obstacles anato-miques à la diffusion de la solution. Il démontre ainsi que cet espace péridurale est ouvert car on peut voir des cathéters en dehors de l’espace péridural (Fig. 1).

Une étude suédoise [3] a répertorié les complications neurologiques sévères relevées durant près de 10 ans de réalisation (1990-1999) des anesthésies médullaires (1 260 000 rachianesthésies et 450 000 péridurales avec et sans cathéter) : elle conclut à une incidence probablement sous-estimée de ces complications, avec, au total, 127 com-plications neurologiques dont 33 hématomes compressifs, le plus souvent liées à la péridurale (Tableau 1). Cette étude relève en outre une fréquence beaucoup plus élevée d’hématomes compressifs médullaires et de syndromes de la queue de cheval dans la population âgée des 70 à ≥ 80 ans soumis à ce dernier type d’anesthésie, plus particulièrement, les femmes. Cette étude suggère donc l’intérêt d’instaurer une stratégie de « management » pour diminuer le risque d’évènements hémorragiques associé à une anesthésie locorégionale (ALR), en chirur-gie orthopédique, en adaptant à l’échelon individuel le type et la dose d’anticoagulant et le type d’ALR effectué et en prenant en compte les facteurs de risque inhérents au patient. L’absence d’étude randomisée avec un nombre suffisant de patients empêche toute vraie recommandation de grade élevé, c’est pourquoi, nous suggé-rons [4] que le management des anesthésies médullaires doit se fonder sur les proprié-tés pharmacocinétiques spécifi ques des

SFAR 2010 Hogan Q Anesthesiology 1999; 90: 964-70

+ 10 ml4 ml

A B

Figure 1. Injection de produit de contraste. D’après [2].

Tableau 1 Complications neurologiques sévères répertoriées en Suède entre 1990–1999. D’après [3].

Hématome Péridurale + CathétherN = 450 000

Anesthésie médullaireN = 1 260 000

Incidence Homme Femme Homme Femme

PTG

PTH

Fractures de la hanche

Obstétrique

Césarienne

Total = 33

1/9 000

—

—

—

—

—

1/3 600

1/29 000

—

1/200 000

—

—

—

—

—

—

—

—

1/22 000

—

1/50 000

Incidence dans la population générale

1/10 300 1/480 000

* Patients en obstétrique présentant un syndrome d’hémolyse, d’enzymes hépatiques élevés et d’une faible numération des plaquettes sanguines.PTG = Prothèse totale de genouPTH = Prothèse totale de hanche

12 D’après la communication de N. Rosencher

lors des anesthésies médullaires. Des études ont comparé l’utilisation du rivaroxaban et de l’enoxaparine dans dif-férents types d’anesthésie. Ainsi, lors du dernier Congrès de l’ESRA (European Society of Regional Anaesthesia), nous avons rapporté des données issues du programme RECORD et concernant un total de 12 383 patients observés entre 2006 et 2007, pour lesquels les types d’anesthésie effectués étaient : à 66 %, des rachianesthésies, à 19 % des anes-thésies péridurales avec 15 % de cathéter et à seulement 14 % des anesthésies générales ou rachianesthésies avec bloc fémoral. La comparaison, en termes d’évènements indésirables, au cours des rachianesthésies, d’une dose de 10 mg/j de rivaroxaban par voie orale et d’une dose de 40 mg/j ou 30 mg × 2/j d’enoxaparine par voie sous-cutanée, a mis en évidence, au total, 6 évènements : 2 anodins sous rivaroxaban, soit, un cathéter épidural teinté de sang avant la première administration de l’anticoagulant et un héma-tome dermique superfi ciel après rachianesthésie ; 3 sous enoxaparine à la dose de 40 mg/j, dont un seul évènement indésirable notoire, un hématome épidural compressif sous péridurale avec cathéter ayant imposé une laminectomie, 1 enfi n, sous enoxaparine (40 mg/j), Il s’agissait d’une femme de 74 ans pesant 41 kg, atteinte d’une Insuffi sance Rénale sévère (ClCr = 26 ml/min), opérée d’une prothèse totale de

genou, chez laquelle, en raison de douleurs dorsales apparues le soir même, une IRM avait révélé une masse épidurale, amenant à pratiquer une laminectomie en urgence. Cette seule observation doit donc inciter, quel que soit l’anticoagulant utilisé, rivaroxaban ou enoxaparine, à prendre en compte la clearance de la créatinine, afi n de calculer la demi-vie des anticoagulants. En l’occurrence, la demi-vie des HBPM chez un patient normal est de 5-6h, mais atteint 12h en cas d’insuffi sance rénale. Les Recommandations Européennes et Scandinaves vont d’ailleurs, en ce sens, en préconisant un monitoring de la fonction rénale post-opératoire chez les sujets âgés (> 75 ans) devant subir un retrait de cathéter médullaire sous traitement par anticoagulant.

Selon une méta-analyse de Turpie et al. [5] compa-rant l’injection de fondaparinux ou d’enoxaparine après chirurgie orthopédique, la « fenêtre de sécurité » pour commencer la première injection se situerait entre 6 et 8 heures après la fi n de l’intervention, Cette fenêtre permet non seulement de garder une meilleure effi cacité (p < 0,01) en termes de réduction de l’incidence des évènements thrombo-emboliques sous fondaparinux, mais surtout elle permet de diminuer les saignements majeurs. En effet, le fondaparinux a un Tmax de 30 à 60 minutes, donc le temps nécessaire avant l’injection de l’anticoagulant est de 8h-1h, soit au moins 7h. En ce qui concerne l’utilisation du rivaroxaban, autorisée par l’EMEA avec un cathéter central, la première dose orale, selon les études [4], doit être administrée 18 heures avant l’ablation du cathéter médullaire (soit 2 demi-vies du produit) et la seconde 6 heures après l’ablation de ce cathéter, soit une durée égale au temps de sécurité (temps pour l’hémostase 8h – Tmax 2h = 6h), avec maintien d’une surveillance neurologique durant 3 jours (Fig. 3). En cas de blocs périphériques, un hématome est superfi ciel, donc moins dangereux et en dehors d’une surveillance clinique, aucune autre recommandation en Europe n’est donnée. En revanche, en cas de bloc profond (BPLP) : il faut alors utiliser les mêmes précautions que

SFAR 2010

TempsConcentr

atio

n d

’antic

oag

ula

nt

Ablation du cathéter

Tmax

Endommagement du vaisseau

Demi-vie × 2

Délai avant nouvelle injection = Tsécurité

Tsécurité

= Thémostase

– Tmax

Thémostase = 8h

Tmax

Tmax

Figure 2. Stratégie de traitement anticoagulant. D’après [4].

Figure 3. Utilisation du rivaroxaban, autorisée par l’EMEA, avec cathéter central. D’après [4].

SFAR 2010

Surveillance neuro pendant 3 jours

20 h

18

dose Orale dose Orale

20h

2h

14 h

6

Ablation du cathéter central

Demi-vie = 7 - 11hTmax = 2 - 4h

Tmax Tmax

Theam = Temps pour hémostate

Délai avant pochaine dose =Theam - Tmax

Retrait du cathéter

2 demi-vies

TempsDemi-vie 9 x 2 = 18h

Cmax

Tsécurité = délai avant la prochaine dose(T. d’hémostase) 8h – (Tmax) 2h = 6h

Xarelto®, un an, deux ans après… 13

conventionnel par la warfarine, avec un taux identique d’événements hémorragiques majeurs et de saignements non majeurs cliniquement signifi catifs (8,1 % dans les 2 bras de l’étude).

En conclusion

Le rivaroxaban, molécule de synthèse, a reçu en 2010 le Prix Gallien dans la catégorie thérapeutique ambulatoire. Il est enregistré dans 94 pays et, jusqu’à maintenant, 35 000 patients en France et 193 500 dans le monde en ont déjà bénéfi cié. Comme pour toute nouvelle molécule commercialisée, une surveillance de la tolérance du produit dans la « vraie vie » a été demandée par les autorités de santé au niveau international et un Plan de Gestion des Risques a été établi au niveau européen afi n de détecter des évènements indésirables potentiels : accidents hémorra-giques, hépatiques, pancréatiques ou rénaux. L’analyse des 3 premiers PSUR (periodical safety update report) publiés depuis septembre 2008 ne montre aucun élément nouveau par rapport aux données internationales et la pharmacovigilance nationale n’a rapporté aucun nouvel élément non listé par rapport à la liste des effets indésirables attendus et listés dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Xarelto® est actuellement le seul anticoagulant qui réduit les évènements symptomatiques, avec une tolérance similaire à l’enoxaparine en termes de saignements majeurs, sans nécessiter de surveillance de la coagulation ou des pla-quettes. La biodisponibilité du rivaroxaban est de 80 % avec une faible variabilité inter et intra individuelle, un meilleur index thérapeutique et un très bon rapport de coût, par comparaison aux HBPM.

Confl its d’intérêt

N. Rosencher : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal pour Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, Sanofi -Aventis, GSK, Pfi zer, BMS, Air liquide, LFB ; essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude par Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, Sanofi -Aventis, GSK, Pfi zer, BMS, Air liquide, LFB ; interventions ponc-tuelles : rapports d’expertise pour Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, Sanofi -Aventis, GSK, Pfi zer, BMS, Air Liquide, LFB ; Interventions ponctuelles : activités de conseil pour Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, Sanofi -Aventis, GSK, Pfi zer, BMS, Air liquide, LFB ; conférences : invitations en qualité d’intervenant pour Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, Sanofi -Aventis, GSK, Pfi zer, BMS ; conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) par Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, Sanofi -Aventis, GSK, Pfi zer, BMS.

M. Solignac : Aucun.

En matière de chirurgie orthopédique, une analyse poolée des études RECORD 1 à 4 présentée par A. Turpie a montré, sur un total de 12383 patients traités par enoxaparine ou rivaroxaban, une réduction signifi cative de 52 % (HR = 0,48 p = 0,001), dès J12±2, des évènements thrombo-emboliques symptomatiques et toutes causes de décès sous rivaroxaban. Cette réduction se maintient jusqu’à J65 (HR = 0,49 p < 0,001) (durant le traitement et au cours du suivi).

Par ailleurs, chez l’obèse de plus de 90 kg et jusqu’à 120 kg, l’effi cacité préventive d’une dose de 10 mg/j de riva-roxaban sur l’incidence des évènements thrombo-emboliques majeurs ne varie pas, contrairement à ce que l’on observe avec l’enoxaparine.

Nouvelles études avec le rivaroxaban

L’étude EINSTEIN DVT a comparé en ouvert l’effi cacité et la tolérance du rivaroxaban versus le traitement conventionnel (HBPM/AVK) dans la prévention des récidives d’événement thromboembolique veineux (ETEV) chez des patients avec thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatiques sans embolie pulmonaire. Dans cette étude, 3400 patients ont été randomisés et ont reçu soit du rivaroxaban 15 mg × 2/j pendant 3 semaines, puis une dose de 20 mg/j pendant 3, 6 ou 12 mois vs un traitement conventionnel par HBPM/warfarine (Fig. 4). Les résultats de l’étude, en termes d’effi cacité primaire ― symp-tômes récurrents de TVP, de TVP + EP (embolie pulmonaire), EP non fatale ou EP fatale + décès ― ont démontré la non infériorité du rivaroxaban par rapport au traitement standard HBPM/warfarine (2,1 % vs 3,0 % respectivement, p < 0,0001) avec une tendance supérieure en faveur du rivaroxaban. En termes de sécurité, le traitement curatif par le rivaroxaban (20 mg/j) s’est montré aussi bien toléré que le traitement

Figure 4. Étude Einstein DVT (TVP) et Dose-Ranging Study. D’après [6].TVP = Thrombose veineuse profondeEP = Embolie pulmonaireHBPM = Héparine de bas poids moléculaire

SFAR 2010

Patients avec TVP sans EP

J-3

Rivaroxaban 20mg od

≥J5

®

warfarine2 x INR > 2

warfarine INR 2-3 : 57%

<2 : 24.4%>3 : 16.2%

J0 3 mois12%

6 mois63%

12 mois25%

Rivaro 15mg x 23 sem

Etude ouverte

Traitement parentéral initial2 jours 70%

HBPM -

Traitement parentéral initialHBPM -

14 D’après la communication de N. Rosencher

orthopaedic surgery: management strategies. Anaesthesia 2007;62:1154-60.

[5] Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002;162:1833-40.

[6] Buller HR, Lensing AW, Prins MH, Agnelli G, Cohen A, Gallus AS, et al. : Einsteins-DVT Dose-Ranging Study Investigators. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008;112:2242-7.

Références[1] Kubitza D, Bdcka M, Mueck W, Halabi A, Maatouk H, Klause

N, et al. Effects of renal impairment on the pharmcokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2010;70:703-12.

[2] Hogan Q. Epidural catheter tip position and distribution of injectate evaluated by comuted tomography. Anesthesiology 1999;90:964-70.

[3] Moen V, Dahlgren N, Irestedt L. Severe neurological complications after central neuraxial blockades in Sweden 1990-1999. Anesthesiology 2004;101:950-9.

[4] Rosencher N, Bonnet MP, Sessler DI. Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major