Download pdf - Contribution à l‘étude pharmacodynamique de l'acide agaricique

Contribution B 1’Btude pharmacodynamique de l’acide agaricique.

Par Erik Bergetrom.

(Institut de Pharmacologie de l’Univerait6 Royale d‘Upsa1.) (Dir. Prof. E. L. Backmnn.)

(Aloe 10 Rgnren dans le text.)

I. Historiqne. Galien savait dPj A, semble-t-il, que l’agaric, ,,Polyporus officinalis“,

pouvait Btre employ6 dans le but de modbrer la transpiration. En des temps plus modernes, le premier & signaler cette propribt6 fut de Haen2 I1 semble nbanmoins que cette connaissance soit tomb6e dans l’oubli. Elle n’en fut tirCe qu’en 1881 par R. Norris Wolfenden3 qui de nouveau fit valoir les propridtks antihydrotiques de l’agaric. L’eniploi de ce corps & l’6tat nature1 fut abandonni. dans la suite griice ii, Young et Seifert4 qui, au lieu et place de l’agaric, recommandaient l’agaricine qui en 6tait extraite.

Ce n’est pourtant pas avant 1888 qu’on rencontre des recherches expkrimentales sur les propribt6s antihydrotiques ou autres de l’agaric ; elles proviennent dn memoire de F. H o f m ei s t e r!

Par des expCriences sur l’homme et l’animal Hof meis t er s’apereut que, de toutes les parties constitutives de l’agaric, c’6tait seulement l’acide agarique (acide agaricique) qui avait la propriCtC d’enrayer la sudation. La similitude d‘action de l’acide agarique et de l’ntropine lui

Der Redaktion am 25. Okt. 1927 zugegangen. * Ratwnis rnedendi. Lib. XU. p. 251. Viennae, 1768. 3 Med. Times and Gaz., 8 oct. 1881. 4 Miinchner med. I~ochenschr. 1883. Nr. 83. p. 1137. 5 Arch. f. exp. Path. u. Phurm. 1888. Bd. XXV. S. 189.

CONTRIBUTION i L’ETUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 279

donna l‘id6e d’lprouver, niime ii d’autres points de vue, l’action physiologique de l’acide agarique: son but Ctait de rechercher si l’analogie entre crs deux substances s’arrgtait h cette seule propriQt6 ou s’il en esistnit d‘autres.

l h s des recherches Hofmeister se servit de l’acide agarique ohtenu soit avec l’agaric lui-mhc, soit avec l’agaricine qu’on trouvc da i s 1~ commerce. Par la voie digestive il administrait l’acide agarique pur: eii injections sous-cutanCes il employait le sel de soude pur.

Par la voie sous-cutanke, aussi bien que par la voie digestive, l’acide agarique eserce localement une action irritante : inflammation ct clonleurs, au lieu mime des piqfires, ou vomissements et diarrhCe, du cbte de l’appareil digestif.

IJ’aprZs les ltudes de Ho f m e i s t e r , l’acide agarique exercerait de plus une action ghnCra!e sur l’organisme, action qui se traduirait, chez les animaux h sang froid, par une paralysie centrale lentement pro- gressive, par l’affaiblissenient de l’activit6 du cam, par la suppression ou tout au moins la diminution notable des sCcrCtions cutanCes. L’action sur le caur se mnnifestait par un ralentissement des contractions et, apri.s line intoxication prolongke, par l’ardt du ceur en &tat de rellche- ment ou de contraction modkrke. L’atropine Ctait sans action sur ce ralentissement des contractions cardiaques. - Chez le lapin, une injection sous-cutanbe ou, plus sfirement, intraveineuse de 0.1 gr. ou plus d‘acide agarique par kilogramme dc poids du corps provoquait de la lassitude, de la somnolence, puis un ralentissement de la respiration avec in- spiration plus profondes. Dans les trbs fortes intoxications la respiration devenait dyspnkique ; aux expirations convulsives se joigaaient des contractions convulsives int6ressant les extr6mit6s et souvent des convul- sions prkmortelles. De plus, employ6 en injection intraveineuse A des doses variant de 0.025 B 0.05 gr., l’acide agarique abaissait constamment la pression’ sanguine ; cet abaissement Ctait immkdiatement suivi d’une augmentation de la pression, augmentation qui cependant, A des doses infhrieures B 0.03 gr., ne dQpassait pas le niveau antCrieur, mais qui, h des doses plus QlevCes, l’emportait de quelques millimbtres B 2 em. sur la hauteur initiale. Dans la pbriode d’blbvation de pression on ob- servait souvent une diminution de la fr6quence du pouls, diminution qui ne persistait pas aprh la section des nerfs vagues; il fallait par consCquent l’attribuer B m e irritation centrale du vague. Ce genre de syndrome se dbveloppait aprhs chaque injection isol6e. Enfin, si la quantitb de l’acide agarique versbe dans le sang atteignait 0.1 gr. par kg.

280 ERIK BERGSTRON:

de poids du corps, on voyait se produire - aprb une ascension de la pression sanguine, mais en m$me temps qu’une paralysie respiratoire et une ascension de la frequence des contractions cardiaques - tin

abaissement final de la pression sanguine, habituellement accoinpagni. d’un ralentissement aboutissant b la suppression des mouvements respiratoires. Les centres moteurs habituels et les centres du vague reagissaient done b 1’6gard de l’acide agarique d‘abord par des phCno- mhes d’irritation, puis par des phknomhes de paralysie rCelle.

Hofmeister Btudia l’action de l’acide agarique sur la s6crBtion sudorale chez de jeunes chats qui Btaient introduits dans une Ctuvc chauffke b une temperature superieure b celle de leur corps. I1 constata ainsi que la sBcrBtion sudorale des pattes Qtait nettement amoindrie et meme supprimhe quelques heures aprts l’injection d’une dose conveilable d‘acide agarique (0.05 gr. B 0.10 gr.). L’action inhibitrice de l’acide agarique sur la sBcrBtion sudorale Btait d’origine manifestement plri- phbrique; la preuve en Btait que l’excitation electrique du bout pCri- phhrique d‘un nerf sciatique sectionn6 ne provoquait plus de secretion sudorale. En recherchant l’existence Bventuelle d’un antagonisme entre l’acide agarique et la pilocarpine, Hofmeister constata que la pilocarpine agissait, m8me quand on avait prhdablement administre de l’acide agarique B l’animal en experience et rendu de la sorte inefficace l’initation du nerf sciatique.

Dans son travail Hofmeister faisait done ressortir que l’acide agarique n’est assimilable b l’atropine que sous le rapport de l’inhibition de la s6crBtion des glandes sudorales, chez les animaux b sang chaud, et des glandes cutanhes, chez la grenouille, mais que pour le rcste il n’y avait entre les deux corps ni parent6, ni comparaison possible. L’acide agarique ne posskde pas, comme l’atropine, la propriBtC de diminuer la shcrBtion d’autres glandes vkritables, telles, par exemple, que les glandes salivaires. L’acide agarique ne produit pas non plus les effets si caracthristiques de l’atropine sur le caeur et n’agit pas davaiitage sur les fibres musculaires lisses.

11. ltecherches personelles.

Sur le conseil du Professeur E. Louis Backman, j‘ai entrepris des recherches ayant pour but d’ktudier de plus prks l’action pharma- eologique de l’acide agaricique, notamment par rapport b l’excitabilith des organes terminaux du systkme nerveux autonome.

C’ONTRIBUTION L’ETUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 2s1

Your le choix du sujet de cette Ctude, ainsi que pour les conseils et les indications qu’il a bien vonlu me donner au cours de mes recherchee, je dois au Professeur Backman une grande reconnaissance et je tiens h l‘exprimer d6s les premieres pages du present travail.

Comme objets d’expbrience je me suis servi de pieces isolees et maintenues en survie: utbrus et anses intestinales du lapin, d’une part, cmur de grenouille, d’autre part (Rnnu esculelzfn, fenzporarin et fiiscrc).

L’acide agaricique provenait de Merck (Darmstadt) et fut dissous dam la solution saline physiologique avec addition dc la quantiti. de base nbcessaire. Dans mes recherches j’ai de plus utilisb, comnie rbactifs, l’adrknaline de P a r k e and Davis (Londres) et de la SociBti! Chimique des Usines du RhBne, l’ac6tylcholine de Hoffmann L a Roche & Co. (Bile), la pilocarpine et I’arCcoline de Boehringer R. Sohne (Mann- heim).

I. Recherche8 8ur l’ut6ru8 is016 de la femeUe du lapin.

a) Technique. L’aninial ayant BtC tub par un coup de maillet sur le derrikrc de

la tete et l’appareil circulatoire ayant 6th vide par l’ouverture des gros vaisseaux du cou, on ouvre le ventre et l’on retire delicatement l’utCrus qu’on plonge immediatement dans la solution de Tyrode L 38O. Les cornes uterines sont divisees en segments longs de 1-5 B 2 em. et trait& ensuite d’aprks les principes essentiels de la methode de Magnus. On opere done de la maniere suivante:

La piece &ant montee dans un ‘recipient de verre cylindrique, verticalement place, long d‘environ 12 em., large de 4 cm., on le remplit avec environ 80 cc. de la solution de Tyrode chauffee B 38O. Afin de maintenir une temperature constante dans la solution, trois recipients du meme genre sont dispos6s dans un grand bocal de verre contenant de l’eau; un petit bee de gaz maintient cette eau L la temperature constante de 38O. Les pieces sont placees de telle sorte dans leurs recipients respectifs que l’une de leurs extrbmitb, pourvue d’une boucle de fil, est fixde B un crochet de verre occupant le fond du recipient. L’autre extr6mit6, la supkrieure, est fixhe, par le nioyen d’un fil, B l’un des bras d’un levier; l’autre bras de ce dernier se trouve un bee de plume destine B tracer une courbe sur le papier noirci qui recouvre un cylindre tournant. Le systhme est Bquilibre par des contrepoids convenables places sur le bras du levier qui porte le bee de plume. Les contractions

‘282 ERIK BERGSTROJI:

longitudiiiales de la piCce se trouveiit aiiisi enregistrbes. Un courant d‘air continu, amen6 par un tube de verre s’abouchant verticalement au fond de rbcipient, traverse le liquide du bain.

Les rbactifs dissous dam la solution de T y r o d e , btaient ajoutGs au bain h l’aide de pipettes. Pour laver la pikce, le liquide du bain etait 6vacuC an moyen d u n tube qui descendait au fond du r6cipient et qui toniniuniquait d’autre part avec un aspirateur ; aussitbt 1’Cvacuation faite, le rCcipient Ctait rempli avec une nouvelle solution. AprPs un lavage et avant de commencer une nouvelle expfrience, on attendait quelques minutes, afin de hisser A la contracture. qui s’emparait de la piiw au contact de l’air, le temps de se dissiper.

b ) E.r*pCrienws sur 1’utCrus de la fenielle du lapin. Lapin 1. 13. 2. 25. Trois pieces. Utkrus non gravide. Piice 1. Au dkbut de l’expkrience, la piece prksente un automatisme

fort actif e t rkgulier. Avec l’addition de 0 . 3 cc. d’arhcoline 8, 0.lo/ , , elk rkagit par une ascension extr6mement notable de la hauteur des contractions - de 6 k 40 mm. Apr& lavage, on ajoute 0 . 3 cc. d’acide agaricique k l o l o , ce qui n’a d’autre effet qu’une ascension insignifiante du tonus et, 5 min. plus tard, 0 .3 cc. d‘arkcoline B 0.lo/,, ce qui a pour rbultat une Blkvation de la hauteur des contractions de 6 A 35 mm., done un peu moins que sans addition prhlable d‘acide agaricique. Aprhs dcs lavages rkpktks, la piece prbente un automatisme insignifiant, maie, par I’nddition de 0 . 3 cc. d‘arkcoline A 0.lo/,, on r a m h e de vigoureuses contractions (d’environ 40 mm.). Dans deux experiences ultkrieures sup la m6me piece une dose de 0 .3 cc. et de 1.5 cc. d’acide agaricique k lo/o supprime completement l’action de 0 . 3 cc. d’arkcoline h 0.lo/,, tandisque cette m6me dose d’arkcoline, sans addition prkdable d‘acide agaricique, continue B donner un effet puissant.

Pidce 2. Au dkbut de l’expkrience, automatisme insignifiant. h l’addition de 0 . 1 cc. d’une solution d’acBtylcholine A 0-lo/, la piece Irhagit par une forte ascension du tonus (35 mm.) et par des contractions n’at- teignant pas tout B fait le triple de leur valeur antBrieure. Aprh lavage, alors que la piice travaille avec de t r b petites contractions, on la soumet A l’action de 0.5 cc. d‘une solution d‘acide agaricique A lo/,, ce qui entraine une ascension fugitive de la hauteur des contractions. L‘addition, faite 7 min. plus tard, de 0.1 cc. d‘achtylcholine it 0.lo/, dktermine une ascension du tonus de 23 mm. et une assez forte augmentation de l’amplitude des contractions. La pike est ensuite bien lavBe, puis l’on ajoute la m6me dose d’acktylcholine que tant8t. Celle-ci ne provoque pas maintenant une forte ascension du tonus; elle en produit seulement une de 3 A 4 mm.; par contre, elle dktermine une forte augmentation de l’amplitude des contractions: 35 mm. environ, au lieu de 10 k 15 seulement

CONTRIBUTION h L’ETUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 28’3

clans le cas pr&cCdent, avec addition prkalable d‘acide agaricique. Apri.s lavage on ajoute 0.3 cc. d’acide agaricique & ce qui a m h e une ascension, bien qu’assez peu considkrable, de la hauteur des contractions. L’addition ultkrieure de 0.1 CC. d‘acktylcholine tL 0 . lo/, dQtermine une asceiision du tonus, prompte i disparaitre, de quelques millim6tres et une 61Qvation clc la hauteur cles contractions de 12 A 40 mm. La piece ayant k t k l a d e i plusieurs reprises, on ajoute de nouveau 0.1 cc. d’acktyl- clioli~ir h 0.10/,, re qui est suivi d’une Qlkvation passag6re du tonus et de la Iiauteur des contractions, qui passent de 4 A 45 mm. Dans lee ex- pbrieiices suivantes on ajoute d‘une manihre analogue - quelques minutes aprPs que le liquide du bain a k t k pourvu de 0 . 3 ~ ~ . d’acide agaricique B l o ’ , - - 0 . 1 rc. d‘ac6tylcholine h 0.lo/,. I1 se produit alors une augmentation de la hauteur des contractions, de 25 A 39 mm., ainsi qu’une ascension, niais trPs fugitive, du tonus. Dms l’expkrience de contr6le exkcutde aprhs Iai-ag~. avec la mQme dose d’acktylcholine seule, l’amplitude s’kl8ve de 2 i 44 mm. Dans l’expkrience suivante, l’addition prkalable de 0 . 6 cc. cl’acide agaricique & yarait de m6me entraver notablement les effets cle l’acktylcholine ajoutCe quelques minutes plus tard. De m6me que dans le cas prkckdent, 1’QlQvation du tonus n’est pas influencke d’une nianiGre bien notable, car la hauteur des contractions s’kleve seulement de 15 A 36 mm., tandis que, dans les experiences de contr6le immkdiatement antkrieure ou postkrieure, I’ucktylcholine seule amenait des 616- Tations respectives de 2 ti 44 et de 4 & 44 mm. dans la hauteur des contractions.

Pikc 3. La pike ne montre aucun automatisme au dkbut de l‘ex- pQrience. Une dose de 1 cc. d’une solution de pilocarpine & lo/o la fait viponreudement contracter avec une amplitude d’environ 24 mm. (fig. 1).

Fig. 1. Uterus de la Lapine.

a = I cc. de la pilocarpine B 1%. I = 0.3 cc. d‘acide agaricique B loi0. x =lavage.

Echelle ‘is.

Apr6s lavage on ajoute 0 . 3 cc. d’acide agaricique & lo/,, ce qui n’a aucune action apparente, et, quelques minutes plus tard, 1 cc. de pilocarpine iL 1%. L’action de la pilocarpine est cette fois nettement plus faible; les contractions, qui se ddveloppent assez lentement, atteignent 13 mm. au maximum. Aim% des lavages rdpktbs et la pihe &ant redevenue immobile, l‘addition de 1 cc. d’une solution de pilocarpine B, lolo la fait bnergiquement entrer en contraction avec une amplitude d’environ 17 mm. Dans deux

284 ERIK BERGSTROM

expkriences qui se suivent l’acide agaricique, B la dose de 0 . 6 cc. et dc 1 cc. d’une solution B lo,/,, se montre capable d’arr6ter l’action tlc la pilocarpine.

Lapin II. 24. 2. 25. Une pike. Utkrus non gravide. Au dkbut dc l’expkrience, la pike est au repos presqur coniplrt.

L’addition de 0.3 cc. d’acktylcholine 8. 0.10/, a m h e une contraction unique de 10 mm. au maximum et qui se dissipe ensuite lentemmt au cours de quelques minutes. Apr& lavage, on additionne le liquide du bain de 1 cc. d‘acide agaricique 8. lo/,, ce qui provoque une ascension insignifiante et rapidement fugitive du tonus; quelques minutes plus t a d , on ajoute 0.3 cc. d‘acktylcholine 8. 0. lo/ , . Cette derniere substance nc dktermine qu’une contraction isolke de 7 mm. au maximum. Dans l’expkrience de contrhle exkcutke, aprks lavage, avec l’acktylcholine seule A la dose de 0.3 cc. d’une solution 8. 0.lo/,, il se produit une contraction isolbe de 9 mm. au maximum. Deux expkriences conskcutives avec addition respective de 2 et 4 cc. d‘acide agaricique, avec la m6me dose d’acbtylcholine, donnent le m6me rksultat.

Lapin III. 27. 2. 25. Trois pieces. Utkrus non gravide. Toutes les piQces, au dkbut de I’exykrience, offrent un automatisme

assez vif. Pilce 1. L’addition de 0 . 1 CC. d’acktylcholine 8. O.0lo/, dktermine

une ascension du tonus de 21 mm., mais les contractions ne se modifient pas. AprQs lavage et aprks que la piQce est de nouveau revenue B soil Ctat normal, le liquide du bain est pourvu de 0 - 6 cc. d’acide agaricique B lo/o et, 6 min. plus tard, de la m6me dose d’acktylcholine que tantSt. Celle-ci dktermine maintenant une ascension du tonus de 15 mm. seulement. Dans l’kpreuve de contr8le entreprise aprks un lavage 6nergique e t aprks addition de l’acktylcholine seule, l‘ascension du tonus dkterminke par cette dernikre substance est de nouveau fort grande, environ 21 nim. L’expkrience suivante, exkcutke d‘aprk la m6me plan, montre kgalement que des doses de 1 . 5 cc. et de 4 cc. d’acide agaricique b lo/ , enrayent manifestement l’effet d’une addition ultkrieure d’acktylcholine. Dans toutes ces expkriences l’acide agaricique avait klevk le tonus et augment6 la fr6quence des contractions. De fortes doses d’acide agaricique, 6 cc. d’une solution b lo/,, furent aussi employkes dans deux expkriences, mais on ne peut en tirer de conclusions au sujet de I’action de l‘acide agaricique sur les effets de l’acktylcholine, car il est possible que l’ascension du tonus dkterminke par l’acide ait absorb6 toutes les capacitb contractiles de la piQce. Les doses dkpassant 4 cc. d’une solution d’acide agaricique 8. lo / , produisaient une forte diminution de la hauteur des contractions.

Pike 2. Sur cette pikce 0.5 cc. d’une solution d‘arkcoline ?i O.10/, dkterminent une ascension du tonus de 16 mm. Apres lavage on ajoute 0 . 6 cc. d‘acide agaricique 8. lo/,, ce qui n’a pas d’effet apparant. Une

CONTRIBUTIOh’ A L’EFUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 285

close ultkrieure d‘arkcoline de 0 .5 cc. d’une solution & 0.10/, provoquc une ascension du tonus Qgale B l‘antkrieure, soit de 16 mm. Dans l’expkrience qui suit, k titre de contrde, avec 0 .5 cc. d’arkcoline seule ii 0.10/, le tonus monte B 22 mm.

Dans les experiences ultkrieures: avec emploi de fortes doses d‘acide agaricique - 1.5, 4, 6 cc. - le mode de travail de la piece sous l’influence de l’acide agaricique se modifie si profondkment (le tonus s’ktait klevk et l’amplitude des contractions avait knormkment diminuk), que ces expkriences ne permettent &re de se faire une idke juste de l‘action dc l’acide agaricique sup les effets de l’excitant parasympathique. II semble pourtant yue, m6me dans ces expdriences, l’acide agaricique entrave l’action de l’ardcoline sur l’utkrus.

Pihcc 3. Cette piece est additionnee de 0 . 2 cc. d‘une solution d‘adrknaline k O*0lo/,, ce qui engendre une ascension immkdiate du tonus (fig. 2), ascension qui disparait au bout de 11/2 min. AprQs lavage de la

Fig. 2. Utbrus de la Lapine.

a = 0.2 cc. d’adrhaline i O.Olo/o. b = 1 cc. d’acide agaricique 8, 1%. x =lavage.

Echelle %.

piece le liquide du bain eat additionnh de 1 cc. d’acide agaricique h lo/,,, ce qui n’exerce aucun effet direct apprhiable et, quelques minutes plus tard, de 0.2 cc. d’adrhaline B 0.010/,. Cette derniere addition cause aussitijt une ascension du tonus d’h peu prhs la meme hauteur que tantijt, mais qui n’a pas encore tout h fait disparu, quand, au bout de 7 min., l’exphience est interrompue. Dana l’exphience suivante, de contrijle, avec emploi isole de 0 . 2 cc. d’adrenaline B 0.010/,, on obtient une ascension du tonus d’B peu p r h la meme hauteur, mais qui a d6jh disparu en un peu plus de 1 min. On exBcute encore deux exphiences avec lea memes doses et un resultat analogue. De meme, avec une addition de 0 . 3 ~ ~ . seulement d’acide agaricique en solution it lolo, on obtient un prolongement Bvident des effets de l’adrbnaline.

Lapin IV. 5. 3. 25. Dix pieces. Uterus non gravide. PiBce 1. Au debut de l’exphrience, la piece n’offre pas d’automatisme.

Au liquide du bain on ajout,e 0 . 3 cc. d’une solution d’acetylcholine h 0.lo/,,

286 ERIK BERGSTHOM :

ce qui determine un autoniatisnie nianifeste. dpri.s dcs layages ripC.tC\. alors que les niouvements propres de la p ike ont cessh, on ajoutr 2 r c d'une solution d'acide agariciquc & ce qui ne produit aucuiw modification apparente. Au bout de 4 min. on ajoute au bain qui contient &j?i de l'acide agaricique - 0 . 3 cc. d'une solution d'acCtylcliolinc ;I ( 1 1 O ,,: cette dose ne provoque inaintenant aucun automatisme, lion plus qu'aacuiie modification du tonus. A p r b quelques lavages, la p ibc rCa& de nouveau ;I la m h c dose d'acQtylcholine que prkckdenlment par un vif autoniatisincA e t une ascension, bien que moindre, du tonus. Aprh quc la p ikc R bt6 soigneusemcnt lavee et s'est de nouveau immobilisbe. on ajoute au liquide du bain 1 . 5 cc. d'acide agaricique h lo/,, clu reste sans cffet apparent. L'addition, faite 2l/, min. plus tard, de 0 . 3 cc. d'acCtylcholinc ramiine un faible automatisme, avec des oscillations qui atteipnent la moitik seulement de celles deterniinkes par l'acktylcholine apGs I'addition d'acide agaricique. 11 ne se prodiiit pas maintenant d'asccnsion du tonus. AprPs lavage la p ike rkagit hergiqucnient A la dose sus-mcntioniiCe d'acktylcholine. On execute encore une expkrience avec un rhul ta t analogue (fig. 3).

0 . 1 O

Fig. 3. Utkrus de la Lapine.

a = 0 . 3 cc. d'acbthylcholine B 0.lo/,. b = 1.5 cc. d'acide agaricique B x =lavage.

Echelle

Piice 2. Au &but de l'expkriencc la piEce est au repos complet. Aprks addition de 0 . 2 cc. d'arkcoline B 0.l0/, apparaissent un knergique automatisme et une klkvation assez faible du tonus. AprEs que la piiice a kt6 lavQ e t s'est de nouveau immobiliske, on ajoute 2 cc. dacide agaricique B lolo, ce qui ne produit pas d'effet apparent. Environ 5 min. plus t a d , le liquide du bain est pourvu de la m6me quantitk d'arkcoline que tanti%, ce qui ne produit maintenant aucun automatisme, ni aucune ascension du tonus. AprBs lavage, la pikce rkagit de nouveu knergiquement ?i la dose prbckdente d'arkcoline. Toujours avec cette m6me dose d'arkcoline, on fait ensuite des experiences analogues avec addition d'abord de 1 .5 cc. d'acide agaricique B ce qui supprime pareillenient et complktement les effets de l'arkcoline, puis de 0.5 cc. d'acide agaricique A lo/o, dose qui se montre incapable de diminuer, d'une rnaniPre un tant soit peu notable, l'excitabilitk de la piece h l'kgard de I'arkcolinc.

C‘OXTRIBUTION 1 L%TCTI)E PHARMACODYNAYIQUE ETC. 2 X i

I-’zi.ce 3. Cette pikce nc prhsente pas lion plus dautomatismc. a u tlCbut de 1’expCrience. Avec 0.6 cc. d’une solution de piloearpine k lo,, 011 provoque d’knergiques contractions et une insignifiante ascension du tonus. AprPs lavagr, on ajcutt. 2 cc. d’acide agaricique k lo/o, ce qui n‘agit pas beaucoup sur la piPce et, 5 min. plus tarcl, 0 .6 cc. de pilocarpine A lo,/o, dose qui maintenant ne dktermine ni autoniatisme. ni hlkvation du tonus. AprPs quelques lavages la pike rkagit normalenient it 0 .6 cc. de pilocarpine h lo/,. Sur la mCme piece des doses de l..5 et 0 5 cc. d‘acide agaricique k lo/, Ctaient capables de supprinier entikrenient I’action dune dose de pilocarpine dc la m6me valeur que prCckdemnient.

Pikcp 4. Au debut de l’expkrience la piece prksente un Cnergiquc autoniatisme. Laddition de 0.5 cc. d‘acide agaricique h lo/” n’est pas capable dc modifier l’excitabilitk B 1’kgard de l’acktylcholine. Lacide agaricique hi-m6me n’a pas d’action perceptible sur la pike. Mais, par I’addition prkalable de 1 cc. d‘acide agaricique ?i on obtient uiie inhibition maniftste de l’excitabilitk par l’acktylcholine. Unc dose de 0 . 3 cc. d’une solution d’acetylcholine b 0. provoque, dans un bain exempt d’acide agaricique, une notable ascension de l’automatisme, spkcialement de la hauteur des contractions. lesquelles montent de 9 ;I

31 mm. Apr& lavage de la piece, on ajoute au bain d’abord 1 cc. d’acide agaricique b lo/o, ce qui augmente un peu l’amplitude des contractions. et , quelques minutes plus tard, 0 . 3 cc. d’acktylcholine b 0.lo/,. Lh dessus la pikce reagit non par une augmentation de son activitk, mais au con- traire par une diminution de l’amplitude des contractions qui tombent de 36 A 25 mm. Dans l’expkrience qui suit, A titre de contrdt., 0 . 3 cc. d‘acktylcholine h 0 . lo/o dkterminent de nouveau une puissantc ascension dc la hauteur des contractions, de 27 A 45 mm. Dans m e autre experience on peut encore observer l’inhibition de I’excitabilitk par l’acdtylcholine aprPs l’addition de 1 cc. d‘acide agaricique

PiBce 5. La pihce, dks le debut, travaille avec de puissantes contractions. On obtient ici l’inhibition manifeste de l’excitabilite par l’arkcoline avec des doses de 0-05 cc. d‘acide agaricique en solution & lo/,. Dans l’une des trois experiences qu’on execute - et dans toutes lesquelles on emploie cette m6me dose d‘acide - on provoque avec 0 .2 cc. d‘are: coline b 0. lo/,, sans addition d’acide agaricique, une forte augmentation de l’amplitudc des contractions, de 16 b 40 mm. Avec l’addition prkalable d’acide agaricique la m6me dosc d‘arecoline determine une legere Alevation dc la hauteur dcs contractions. Dans l’expkrience qui suit, A titre de contr6le. l’arkcoline employke seule donne une ascension de la hauteur des contractions (de 14 A 32 mm.). Par consequent, dans aucune des experiences on n’a pu decouvrir un effet direct de l’acide agaricique SUT la piece.

Pihe 6. Au dkbut de l’expkrience, la pikce developpe d’energiques contractions. En employant 0 . 5 cc. d’acide agaricique B 1% dans la premihre des trois experiences qu’on execute, on n’observe pas d’action manifeste sur la sensibilitk b la pilocarpine. Par contre, dans les deux autres expkriences, il se .produit une inhibition incontestable. C’est ainsi

288 ERIK BERGSTROM :

que 0 .7 cc. de pilocarpine 8. lo/o? apr& addition prdalable de 0 .5 cc. d’acide agaricique 8. lo/, , sont absolument incapables d’accroitre l’autoniatisnie de la pikce; ils produisent plutSt une certaine diminution de la hauteur des contractions. Dans l’expkrience de contrSle, executee im- mddiatement avant ou aprks, la m&me dose de pilocarpine Ql&e respectivement la hauteur des contractions de 36 8. 45 et de 8 ?i 36 mm. Ici donc l’acide agaricique n’exerce pas d‘action directe sur la pikce.

PiBce 7. La piece presente au debut de l’experience un automatisme assez Qnergique. Par l’addition de 0.05 cc. d’une solution d’adrenaline Q 0.1 elle rkagit par une 616vation immediate du tonus, elevation qui retrocede assez rapidement e t qui a coniplkt,ement disparu au bout de dl/, min. (fig. 4). Aprks lavage et aprPs addition de 1 cc. d’acide agari-

Fig. 4. Uthrus de la Lapine.

a = 0.05 cc. d’adrbnaline B O . l O / o .

b = 1 cc, d’acide agaricique 8. 1%. x =lavage.

Echelle If3.

cique B lo/, - ce qui n’entraine pas de modifications apparentes - on ajoute de nouveau la m6me dose d‘adrknaline. Celle-ci dhtermine maintenant une ascension B peu pres pareille, mais d’une durhe notablement supbrieure et qui, au bout de 10 min., quand l’expkrience eat interrompue, n’a pas encore disparu. Dans l’expkrience qui suit, dam un but de con- t d e , la m6me dose d‘adrknaline dktermine encore une ascension du tonus d‘hgale hauteur, ascension qui disparait cornplktement~apr& 6 min. Dans cleux autres exphiences, oh l’on conserve la m6me dose d‘adrhdine, mais oh l’on emploie, dam un cas, 1 cc. et, dam l’autre, 0.5 cc. d‘acide agaricique iL lo/o, on constate une prolongation extr6mement notable de l’effet de l’adrknaline sou8 l‘influence de l’acide agaricique.

I1 en fut de m6me avec la pikce suivante. Pi& 8. Dam ce cas l’action de 0.1 cc. d’adrknaline B 0.lo/, est

prolong& d’une manikre frappante par les additions prhlables de respectivement 0.3, 0.6 et 0.5 cc. d’acide agaricique iL doses qui n’avaient en elles-m6mes aucune action directe perceptible. C’est ainsi que l’augmentation du tonus provoquke par l’adrknaline persistait encore au bout de

CONTRIBUTION A L’ETUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 289

7l/, min., lorsqu’on avait prealablement ajoutk 0.6 cc. d’acide agaricique B lolo, tandis que, dans l’experience de contr8le anterieure, la piece Btait d6jB revenue au bout de 2l/, min. B son niveau normal de tonus.

Dans la solution de Tyrode pure les pikes 9 et 10 ne montrent d’automatisme que d’une maniere accidentelle. Avec ces pikes, dam toutes les experiences, on emploie une dose de 0.05 cc. d‘une solution d‘adrknaline B 0*lo/,; on dktermine ainsi une klthtion du tonus puissante, prompte B s’etablir, assez prompte B disparaitre. Au cours de la chute du tonus lea pieces exkcutent de vives contractions ; celles-ci faiblissent e t s’arr2tent finalement quand le tonus commence B se rapprocher de son niveau normal. Une addition prBalable de 0.05 cc. d’acide agaricique B 1% prolonge d’environ 2112 fois l’action d‘une dose ulthrieure d‘adrhnaline (fig, 5).

Fig. 5. Utkrus de la hpine.

a = 0.05 cc. d’addnaline B O - l q / , . b =O.O5cc. d’acide agaxicique B 1% x =lavage.

Echelle l/*.

Avec de fortes doses d’acide agaricique - 0.1, 0.2 et 0.5 cc. d’une 80- lution B - l’action ~e prolonge encore d‘avantage. D’un cas h l’autre il n’y eut aucune difference dans la, hauteur de l’aacension du tonus. Des doses de 0.3, 0.5 , 1.5 et 2 cc. d‘acide agaricique furent Bgalement esay&s et les rbultctts obtenus se montreent absolument conformes S ceux qui sont decrits plus haut. Sur ces pieces l’acide agaricique ne fit donc pas preuve d‘une action directe quelconque.

Lapin V . 20. 3. 25. Six pi8ces. Uterus non gravide. Pihe 1. La piece travaille avec de petitea contractions. Sous l’action

de 0 .2 cc. d’adrhnahe O.Olo/o le tonus s’&ve i m m h t e m e n t de 16 mm.; il redescend au bout d’un peu plus de Illz min. Aprb lavage, on ajoute 0 . 4 cc. d’acide agaricique it lolo, ce qU; ne produit aucun effet visible et, 3 min. plus tard, la mhme dose d‘adrenaline que tantht, laquelle provoque

Skandinav. Archiv. LIII. 19

290 ERIK BERGSTRON:

maintenant une ascension du tonus de 15 mm., avec retour au point de dkpsrt en l’espace d’un peu plus de 4 min. seulement. Une fois lavke B quelques reprises, la pikce rkagit B 0.2 cc. d’adrknaline B 0.010/, par une ascension du tonus de 16 mm., laquelle rbtrockde en moins de 2 min. L’effet de la m6me dose d‘adrknaline est Qgalement prolongke par les additions prbalables de 0.4 et 0.8 cc. d‘acide agaricique B lo,l0. Ces doses

d’acide agaricique n’ont pas non plus d‘action directe sup l ’ u t h s .

Cette piece dkveloppe de grandes contractions. L’acide agaricique i la dose de 0.4 cc. d’une solution B lo/, produit ici une accklkration de la frkquence et une klkvation du tonus, tandis que la hauteur des contractions diminue un peu. L’effet de 0 .2 CC.

d‘adrknaline en solution B 0*010/, est, avec l’addition prk-

Pilce 2.

Fig. 6. Utdm de la Lapine.

a = 0.2 cc. de Baa, h 2%. b =3 cc. d’acide agaricique B 1 o/w

Echelle %.

” ajoute 0 . 2 CG. d‘une solution de chlorure de baryum B 2%; le tonus monte alors rapidement de quelques millimetres (voir fig. 6) et se maintient B ce niveau, m6me quand on interrompt l’expbrience au bout de presque 4 min. Aprks lavage, alors que le tonus s’est de nouveau abaissb, on pourvoit le liquide du bain de 3 cc. d’acide agaricique it ce qui n’a pas d‘effet apparent 8ur la piece et, 7 min. plus tard, de 0 - 2 CG. de chlorure de baryum B 2%. Sur cette addition la piece ne donne pas de rbction perceptible; il ne se produit aucune ascension du tonus. Dans l’expkrience de contr6le suivante, avec seulement 0 2 cc. de chlorure de baryum B 2O/,, l’ascension du

tonus redevient manifeste et persistante. Une dose pibalable de 1 cc. d’acide agaricique B lo/o n’emp6che pas l’ascension du tonus que provoque l’addition ultkrieure de 0.2 cc. de chlorure de baryum B 2%.

Lea pieces 4, 5 et 6 donnent des contractions moyennement grandes.

CONTRIBUTION A L’ETUDE PHARMACODYNABIIQUE ETC. 291

Par les additions respectives de 0.2, 0 . 1 e t 0.5 cc. de chlorure de baryum B 20l0 on provoque des ascensions manifestes du tonus. Lea additions 1irkalables de 0 . 2 8. 2 CC. d’acide agaricique B lo/, sont impuissantes 8. diminuer l’effet d’une dose ultkrieure de chlorure de baryum. L’acide agaricique lui-mbme n’exerce un effet direct qu’aux doses de 2 cc.: 818- vation mod6r6e du tonus et de la frequence. Par contre, 8. l’inverse des doses faibles, 3 cc. d’acide agaricique B lo/,, inhibent Cnergiquement l’effet d’une addition ultkrieure de chlorure de baryum.

Lapiit V I . 28. 11. 26. Trois pi6ces. Uterus non gravides. Pikce 1. Cette piBce dkveloppe de grandes contractions. L’addition

prhlable de 0 . 2 cc. d’acide agaricique 8. n’affecte p q sensiblement l’action d’une dose ulthieure de 0 .3 cc. d‘acetylcholine emsolution B O.lo/o. L’acide agaricique offre en lui-mdme une action quelque peu paralysante sur lea contractions de la pi8ce. Une dose de 0 - 5 cc. d’acide agaricique B 1%’ laquelle affaiblissait B un degr6 assez &lev& l’automatisme, aff aiblit fortement l’action d’une dose ulterieure de 0.3 cc. d’acbtylcholine B. O.lO/o. Celle-ci provoquait en l’esp&ce une ascension du tonus de 9 mm. et un renforcement de l’automtisme ; or, dans les expkriences immediatement prBc6dente ou suivante, sans addition prMab1e d’acide agaricique, la pike r6ag$sait’ 8. la m6me dose d’ac6tylcholine par des ascensions respectives du tonus de 16 et 19 mm. e t un renforcement considerable de l’automatisme. -’

La pike repoit ensuite 0.1 cc. de chlorure de baryum it 2.50/,; il en resulte: une ascension du tonus de 17 mm. et une 16gg8re diminution de la hauteur des contractions. AprGs lavage, on ajoute au bain d‘abord 0-5 cc. d‘rtcide agaricique B 1% - dose qui, maintenant encore, affaiblit Qnormbment l’automatisme de la pike - puis 31/2 min. plus tard environ, la m6me dose de chlorure de baryum que tant6t. I1 se produit alors une awemion. du tonus de 25 mm. et une 16g.ghre diminution de 1s hau$em, des tm$Vc-, tions. Aprks lavage, on exhute une expbrience de con@?& a@ oetta m6me dose de chlorure de baryum employQ seule; la pi&oer,r&git-par une ascension du tonus de 18 mm. et un lbger aifaibhsement de 1’:automatisme. Une nouvelle sCrie d’expeiences avec lee, m h e s do= d‘wkJe agaricique et de chlorure de baryum donne des rbultats similaires: Dam la aerie suivante d‘experiences 0.5 cc. d’acetylcholine B 0.10/6 B&vent le tonus de 9 mm. Apds lavage, on ajoute d’abord 0.5 cc. d‘scide agaricique B lo,/, et, quelques minutes plus tard, la m6me dose d‘acetylcholine qu’on venait d’employer, laquelle eat maintenant compl6tement inefficace. Apres un nouveau lavage, on fait une experience de contr6le avec la m6me dose d‘acetylcholine et celle-ci determine maintenant une ascension du tonus de 9 mm.

PiBce 2. Dana la solution de Tyrode, sans addition d‘autre substance, la pike prbente un automatisme d‘intensitb moyenne. Ici l’effet de 0.3 CC.

d’une solution d’ac6tylcholine B O . l O / o eat notablement affaibli par l’addition prblable de 1 cc. d’acide agaricique B 1%. Cette dose d‘acide exerce un effet inhibiteur rnanifeste sur l’automatisme. - L‘addition de

19’

292 ERIK BERGSTROM:

0.1 CC. de chlorure de baryum b 2-50/, amene la pike b rkagir par une ascension du tonus de 15 mm. (fig. 7). Apr&s lavage, on essaie l'action de 0 . 3 ~ ~ . d'acCtylcholine Q O.lO/,; il en rCsulte une ascension du tonus de plusieurs minutes de dude et d'environ 7 mm. de hauteur. AprAs un nouveau lavage, on soumet la pikce B l'action de 1 cc. d'acide agaricique h lo/,, ce qui affaiblit nettement l'automatisme et, quelques minutes plus tard, B celle de 0 .3 cc. d'acktylcholine B 0.10/,, dose qui ne dktermine qu'une klkvation fort insignifiante du tonus - de 3 A 4 mm. - et un trks ldger renforcement de l'automatisme ; ces deux effets disparaissent en

Fig. 7. Utbrus de la Lapine.

a = 0.1 cc. de BaCl, B 2.5%. b = 0.3 cc. d'acbthylcholine B 0*lo/,. c = 1.0 cc. d'acide agaricique B 1.Oo/,. x =lavage.

Echelle I/*.

une minute. Au bout de d e n nouvelles minutes, on ajoute, sans lavage prMable, 0.1 cc. de chlorure de baryum B 2.50/,; il en rhsulte une ascension du tonus de 18 mm. La pikce eat maintenant bien lavde, puis on emaye de nouveau l'action de 0: 3 cc. d'acktylcholine It 0.lo/,; on observe alors une ascension du tonus d'environ 6 mm. et un renforcement de l'automatisme, phdnomknes qui persistent encore au bout. d'environ 2'12 min., quand on lave la pikce. La pihe une fois lavke, 0.1 cc. de chlorure de baryum B 2.5O/, provoque une ascension du tonus de 20 mm. - Dans l'expdrience suivante une forte dose d'acide agaticique (2 cc. d'une solution B lo/,) enraye manifestement l'action de 0.1 cc. de chlorure de baryum B 2*5O/,. Cette grosse dose d'acide agaricique inhibe fortement, mais ne supprime pas compl&ement l'automatisme.

Pibce 3. On obtient ici une forte inhibition des effets de l'acktylcholine par l'addition prhlable de 1 cc. d'acide agaricique 1 lo/,; par contre, l'action de 0.1 cc. de chlorure de baryum B 2.50/, n'est pas sensiblement influencke par la m6me dose d'acide agaricique que tant6t. L'addition prblable de 3 cc. d'acide agaricique it lo/, annule presque ebsolument les effets de la m6me dose de chlorure de baryum. - Par conskquent, aussi bien 1 cc. que 3 cc. d'acide agaricique exerpient une forte action inhibitrice sur l'automatisme de la pihce.

CONTRIBUTION 1 L'ETUDE PHARNACODYNAMIQUE ETC. 293

c) True d'ensemble sur les expbriences intkessant l'uthus.

Comme il rdsulte des protocoles d'experience, l'acide agaricique exerqa dans beaucoup de cas un effet appreciable et direct sur l'uterus de la femelle du lapin. Par contre, sur plusieurs pieces: il ne se produisit aucune modification apparente de leur mode de travail ou du tonus par l'addition de doses d'acide agaricique qui, en d'autres circonstances, avaient exerc6 un effet manifeste. On put constater ces variations meme sur les diffdrentes pieces provenant d'un meme animal. Bien plus, dans les cas oh l'acide agaricique exerqait une action directe sur les pieces, cette action n'Ctait pas toujours d'une nature identique. Dans certains cas, des doses de 0.3 L 1.5 cc. d'acide agaricique en solution B 1% provoquaient de faibles ascensions du tonus ou de la hauteur des contractions, souvent aussi des accroissements de la frequence, mais, dans d'autres cas, elles ne diterminaient que l'une ou l'autre de ces modifications. Avec les fortes doses d'acide agaricique - jusqu'h concur- rence de 4cc. d'une solution ZL - on obtenait des ascensions du tonus importantes et s'accompagnant d'une diminution de la hauteur des contractions. Des doses encore plus fortes entrainerent une chute du tonus et un arr& complet de l'automatisme. Une serie de pieces provenant de femelles gravides donnerent des reactions differentes des precedentes: 0.2 B 3 cc. d'acide agaricique B affaiblissaient en effet l'automatisme et abaissaient le tonus.

A des doses de 0.3 B 2 CC. d'une solution B l o l o l'acide agaricique enrayait et m&me supprimait l'action des differents excitants parasympathiques. L'inhibition etait d'autant plus forte que les doses d'acide agaricique Btaient plus elevees. Elle etait absolument suppressible, car, au moyen de quelques lavages, on pouvait la faire dispmaitre. Cette inhibition ne dependait pas, au moins d'une manihre exclusive, d'un affaiblissement de l'excitabilite de la musculature lisse ; la preuve en dtait que, dans de nombreuses experiences, l'action du chlorure de baryum, qui est en somme un excitant moteur direct des fibres musculaires lisses, ne se trouva pas affaiblie par des doses d'acide agaricique inferieures B 3 cc. d'une solution B lo/o. Dans une autre serie d'expBriences, 0.6 cc. et 1 cc. d'acide agaricique B 1% enrayaient manifestement l'action d'une dose ulterieure de 0 .3 cc. d'ac6tylcholine en solution B O . l O / o , tandis que les mcmes doses d'acide agaricique, employees sur la meme pihce, n'etaient pas toujours capables d'inhiber l'action de 0.1 cc. de cldorure de baryum B 2.5%. C'Btaient seulement les doses.respectives de 1 et

294 E R I K BERGSTROM:

2 cc. d'acide agaricique h lo/o qui enrayaient les effets produits par lc chlorure de baryuni. I1 semble donc que l'acide agaricique atffaiblit I'excitabilitC des organes terminaus paraspmpathiques de l'uthus de la femelle du lapin.

On put constater rbguliPrement que l'addition prbalablc d'acide agaricique B des doses variant entre 0.05 cc. et 0 . 2 cc. d'une solution B prolongeait les effet moteurs d'une addition ultbrieure d'adrhaline. L'excitabilitB plus grande que provoque l'acide agaricique dans les organes terminaux moteurs synipathiques de l'utbrus de la femelle du lapin etait entihement suppressible et des lavages la faisaient ais6ment disparaitre.

Expbrienaea nnr - lea anaea inteatinalea inolden dn lapin.

a) Technique. La technique fut ici la mhie qu'avec l'uterus de la femelle du lapin.

De l'intestin gr&le, qu'on Cvite de tirailler ou de pincer, on excise un fragmet long de 3 B 4 em. qu'on monte, suivant la mbthode de Mrtgnus: dans des recipients de verre spbcialement disposes L cet effet.

b) Exphiences sur l'inlestin du lapin. Lapin 1. 12. 2. 25. Trois anses intestinales. Pikee 1. Avec une dose de 0.1 cc. d'acetylcholine en solution A O~O0lU/,

on determine une courte elevation du tonus d'environ 5 mm., sans modification de la hauteur des contractions. Aprks lavage on ajoute h la pikce 0.3 cc. d'acide agaricique L lo/o, ce qui n'a gukre d'effet apparent, en dehors peut-&e d'une insignifiante elevation du tonus. Au bout de 3 minutes, on laisse tomber dans le liquide du bain - gui contient dejh de l'acide agaricique - 0-1 cc. d'acetylcholine h 0.OOlo/,. I1 se produit aussit8t une ascension du tonus, forte et de longue dude, qui atteint son maximum (24 mm.) en une demi-minute et qui, lorsqu'on interrompt l'exphience, 3 min. plus tard, ne s'est pas encore abaissee de moitie. La hauteur des contractions diminue quelque peu. Dana l'experience de contrde, entreprise, apr& lavage, avec 0 . 1 cc. d'acetylcholine L O*OOlO/, dans un liquide exempts d'acide agaricique, l'addition de l'excitant parasympathique est suivie d'une courte elevation du tonus de 5 mm. La hauteur des contractions n'est pas influencbe d'une manihe qui vaille la peine d'6tre mentionnee. Dans une experience ultkrieure, avec la m6me pikce, on obtient un puissant effet moteur avec 0.3 cc. d'acetylcholine ZL O~OO1°/o; la hauteur des contractions s'QBve de 17 h 21 mm. (24°/0) et le tonus augmente de 20 mm. Cette reaction disparait promptement. Aprks lavage de la piece on pourvoit le liquide du bain de 0 .3 cc. d'acide tlgaricique ZL l o l o , sans effet. apparent, et: 3 niin. plus tard, de 0 . 3 cc.


d’acktylcholine 0.001”/,; il survient aussitijt une Qlkvation de la hauteur des contractions qui passent de 13 A 21 mm. (62O/,) et une ascension du tonus de 20 mm. Hauteur des contractions et tonus ne rkgressent ensuite que lentement. Dans l’expkrience suivante, destinke au contrijle, l’addition de la m&me quantitk d’acktylcholine dans un liquide ne contenant pas d’acide agaricique klhe la hauteur des contractions de 14 B 19 mm. (360/,) et le tonus monte d’environ 15 mm.; ces deux phknomhes disparaissent rapidement.

Dans ces deux experiences l’achtylcholine associee A l’acide agaricique eut certainement une action plus puissante qu’en l’absence de cet acide.

PiBce 2. La pike rkagit B une dose de 0 . 3 cc. de pilocarpine A O.0lo/, par une augmentation de la hauteur des contractions (de 31 B 45 mm., soit de 45O/J, mais non par une ascension dn tonus. AprBs lavage de la pihe, on ajoute au liquide du bain 0 . 3 cc. d’acide agaricique B 1%’ B la suite de quoi la hauteur des contractions augmente imperceptiblement, mais, au bout de quelques minutes, elle revient it sa valeur antkrieure. On ajoute maintenant 0 . 3 cc. de pilocarpine i O.0lo/,; la hauteur des contractions s’Q1Bve alors de 23 B 33 mm. (aso/,); le tonus demeure sans changement,. Dans une expkrience ultkrieure de contrijle, la m6me dose de pilocarpine, ajoutke au liquide du bain - exempt de tout autre addition - Clhe la hauteur des contractions de 25 i 32 mm. (28°/0). I1 ne semble donc pas ici que la presence de l’acide agaricique dans l’eau du bain influence les effets moteurs de la pilocarpine sur l’intestin. On n’observa. rien de pareil non plus dans deux autres experiences avec la m6me pikce soumise aux doses de pilocarpine prbckdemment employbes, ainsi qu’h l’acide agaricique aux doses respectives de 0 .6 et 0 . 3 cc. d’une solution B l o / o .

PiBce 3. Dans une premikre expbrience, l’addition de 0.1 cc. d’acide agaricique B lo/, au liquide du bain ne modifie pas l’effet d’une dose ultkrieure de 0.1 cc. d’acbtylcholine it O ~ O O l ~ / o . Dana l’exp6rience suivante, la m6me dose d‘acbtylcholine fait monter la hauteur des contractions de 12 B 18 mm. et augmente le tonus de 2 mm.; cette dernihe ascension dure environ une demi-minute. Apr& que I’acbtylcholine a 6th supprimbe par lavage, on ajoute au bain 0 . 3 cc. d’acide agaricique A lo/o (fig. 8). L& dessus le tonus commence B monter duocement et, au bout de 4 minuts il a augment6 de 4 mm. La hauteur des contractions avait aussi peu B peu montk de 12 mm. B 18 mm. Au bain, qui contient de l’acide agaricique, on ajoute maintenant 0.1 cc. d‘acktylcholine B O.OO!o/o, ce qui eat immediatement suivi d’une rapide ascension du tonus. Au bout de 3 min.. le tonus s’est ainsi klevk de 52 mm. et commence B redescendre. L’amplitude des contractions n’augmente pas, elle diminiie plut6t au moment oh le tonus eat B son maximum. Aprks un lavage trAs soigne=, on 6prouve la rkaction de la pike B l’bgard de 0.1 cc. de la seule acbtylcholine it O.OO1°/o et, lors de l’addition de cet excitant, on obtient une aacemion du tonus de 3 i 4 mm., laquelle, en l’espace de 1 min., eat dbjB en voie de descendre.

296 ERIK BERGSTROM:

Fig. 8. Intestin du Lapin.

a = 0.1 cc. d’acbthylcholine B O.OOIO/o. b = 0.3 cc.1d’acide agaricique A lolo. x =lavage.

Echelle I/*.

Lupin 1I. 16. 2. 25. Trois anses intestinales. Pibce 1. Au liquide du bain on ajoute 0.1 cc. d‘une solution d’ard-

coline h O.OOlO/,; sur la piece - qui travaille rdgulierement - la hauteur des contractions passe alors de 23 B 38 mm. (65O/,), ascension qui ne rhtrockde que lentement. Aprks lavage, la piece donne des contractions d‘environ 21 mm. Une addition de 0 . 5 cc. d’acide agaricique h lo/, eat immhdiatement suivie d‘une ascension de la hauteur des contractions B 33 mm. Au bout de 3 min., comme cette augmentation d’amplitude persiste encore, on ajoute au bain - qui contient ddjit de l‘acide agaricique - 0.1 cc. d‘arbcoline B 0~OOlo/,, ce qui a pour consCquence de fairc monter les contractions it 41 mm. (24O/,). La piece eat maintenant bien lavbe et additionnhe de 0 . 1 GC. d‘arhcoline it O-OOlO/,; il s’ensuit une hlhvation de la hauteur des contractions de 22 it 35 mm. (59O/,). Apres un lavage rigoureux, on ajoute au bain 0.05 CC. d‘acide agaricique B lo/,; ni le tonus, ni la hauteur des contractions n’en dprouvent de modifications et, min. 2l/, plus tard, on ajoute 0.1 cc. d’arkoline it 0~OOlo/,. La hauteur des contractions s’bleve maintenant de 28 h 38 mm. (36O/,). Dam l’exphrience suivante de contr6le, avec la seule dose d‘arhcoline prhchdente, la hauteur des contractions monte de 25 it 32 mm. (280/,). Les exphriences pratiquhes avec cette piece ne thmoignent pas d’une action de l’ardcoline B l’hgard de l’intestin du lapin. L’augmentation proportionnellement rnoindre de la hauteur des contractions dans la premiere expdrience, en prbence d‘acide agaricique dans le liquide du bain, peut naturellement dhpendre de ce que la piece avait atteint le maximum de sea capacitds contractiles.

Piice 2. Au liquide du bain on ajoute 0.1 cc. d‘abcoline it 0~0010/,, ir la suite de quoi la hauteur des contractions s’d18ve de 30 it 38 mm. (2’lo/J.


dprks lavage, on ajoute d‘abord 0 . 2 cc. d’acide agaricique A et, quelques minutes plus tard, 0.1 CC. d’arecoline it O.OOIO/o. L’addition d’acide agaricique eat suivie d’une faible ascension de la hauteur des contractions, celle de l’arkcoline, d‘une ascension de 33 A 48 mm. (450/0) e t d’une ascension du tonus d’environ 7 mm. Apres lavage, on exbcute maintenant une experience de contr6le en ajoutant uniquement ‘0.1 cc. d’arbcoline A O.O0lo/,, ce qui QlBve la hauteur des contractions de 30 B 38 mm. (27°/0), mais determine une blkvation B peine sensible du tonus. . Dans cette experience l’acide agaricique semble aonc avoir renforc6 l’effet moteur de l’arbcoline.

Piice 3. Une addition de 0.1 cc. d‘acktylcholine Q O.O0lo/, blkve la hauteur des contractions de 18 B 27 mm. (50°/0) et le tonus augmente de 8 mm. La pikce une fois lavhe, on ajoute 0 . 2 cc. d‘acide agaricique h lo/o; il s’ensuit une ascension insignifiante de la hauteur des contractions et, quelques minutes plus tard, on ajoute 0.1 cc. d’acktylcholine B 0~OOlo/,. Les contractions s’blkvent alors de 23 B 34 mm. (48%) et le tonus monte de 12 mm. Aprhs lavage la pikce rkgit B la m6me dose d’acbtylcholine par une elevation de la hauteur des contractions, qui pissent de 21 A 29 mm. (25°/0), e t une ascension du tonus de 11 mm. Ici donc on ne constate pas d‘action quelconque de l’acide agaricique sur les effets de l’ac6tylcholine ultbrieurement ajoutee ; on n’en constate pas davantage dans l’expbrience suivante arec emploi des m6mes doses de reactif. Dans une nouvelle experience on additionne le bain de 2 cc. d‘acide agaricique tl la pikce rbpond aussit6t par une ascension trks bnergique du tonus (environ 60 mm.) et une disparition complkte de l’automatisme, lequef reparait cependant, au fur et it mesure que le tonus diminue B son tour. -4prks que le tonus est revenu B sa valeur antkrieure, on ajoute au bain - qui contient de l’acide agaricique - 0.1 cc. d’ac6tylcholine & 0.0010/,, ce qui cause une ascension de la hauteur des contractions de 7 & 8 mm. (14%) et une ascension du tonus de 2 h 3 mm. Dane l’exp6rience im- mbdiatement prh6dent.e et suivante, avec la seule addition de 0.1 cc. d‘acbtylcholine B 0 OOlo/o, la hauteur des contractions s’61hve respectivement de 10 it 15 mm. (50°/o) et de 3 & 4.5 mm. (500/0); le tonus augmente respectivement de 7 et 5 mm. Une forte dose d’acide agaricique semble done avoir diminub I’effet de la dose d‘acbtylcholine ultkrieurement employee.

Lapin I I I . 17. 2. 25. Trois anses intestinales. Pikce 1. Avec 0 . 4 cc. d‘arecoline it O*O0lo/, la hauteur des ‘con-

tractions monte de 14 22 mm., mais il n’y a pas d‘ascension du tonus (fig. 9). Apres lavage on ajoute 1 cc. d‘acide agaricique 8. en con- sequence, la hauteur des contractions s’blkve de 16 it 24 mm. et le tonus ougmente de 3 ou 4 mm. AprBs quelques minutes la pikce revient A son &at normal. On ajoute alors 0 . 4 cc. d’arkoline it O~OOl~/o; on fait ainsi monter la hauteur des contractions de 18 A 23 mm. et le tonus s’6lkve aussit6t d’environ 20 mm. Dans l’expbrience de contr6le exbcuth, aprks lavage, avec l’arbcoline seule (0.4 cc. d’une solution h O-OOlO/,), la hauteur

298 ERIK BERGSTR~XI :

des contractions s’klitve de 10 & 21 mm., mais le tonus augniente seulement de 4 ou 5 mm. Apres un nouveau lavage, on pourvoit de nouveau le bain de 1 cc. d’acide agaricique h ce qui fait monter les contractions de 14 h 34 mm. e t augmente le tonus d’environ 4 mm. En l’espace de quelques minutes le tonus et la hauteur des contractions reviennent h la normalc: on ajoute alors 0 . 4 cc. d’ar6coline & O ~ O O l q i , , apres quoi la hauteur dcs


a = 0 - 4 cc. d’ar8coline ti O ~ O O l o / o . b = 1.0 cc. d’acide agaricique:&:lO/,. s =lavage.

Echelle 2/3.

contractions s’k18ve de 17 B 24 mm. et le tonus s’accroit de 55 mm. Au maximum du tonus les contractions diminuent d’amplitude au point de cesser complktement. Au fur et B mesure qur le tonus descend, l’amplitude des contractions augmente. Au bout de 7 min., tonus et hauteur des contractions sont de nouveau b leurs valeurs normalea. Aprks qu’on a lave la pikce, on ajoute au liquide du bain 0 . 4 cc. d’arkcoline h O.OO1°/o: la hauteur des contractions monte alors de 10 B 18 mm. et le tonus s’6kve de 1 ou 2 mm. - Per conskquent, dans ces deux expkriences, les effets de I’arBcoline, en presence de l’acide agaricique, se trouvent considkrable- ment renforcks.

Pikce 2. Avec cette piece on Btudie l’action de l’acktylcholine ajoutke soit au liquide du bain, exempt de tout autre addition, soit b ce liquide additionnh de 1 cc. d’acide agaricique iL 1%. Avec ces deux bains on n’observe aucune diffkrence dans l’action de l’ac6tylcholine. Dam les deux expkriences ainsi ex6cutbes l’acide agaricique provoqua une forte ascension du tonus.

Pilce 3. Comme excitant parasympathique on 8e sert ici de la pilocarpine qui, & la dose de 0 . 3 cc. d’une solution & O.0lo/,, augmente con- sidkrablement l’amplitude des contractions; celles-ci passent de 11 & 24 mm. (118°/0); en m6me temps le tonus monte d’environ 5 mm. Aprks lavage la piece travaille avec des contractions assez faibles. Une addition de 1 cc. d’acide agaricique h lo/o provoque aussitdt une augmentation ex- tr6mement importante de la hauteur des contractions, de 7 B 26 mm.

COXTRIBUTION A L%TUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 299

Aprb 4 ou 5 min., cet effet de l‘acide agaricique ne prbente pas encore de tendance A rktrockder et continue & se maintenir A son maximum. On ajoute alors 0 . 3 cc. de pilocarpine & O.0lo/, au liquide du bain, qui contient de l’acide agaricique; la hauteur des contractions augmente en conskquence de 26 A 32 mm. (23O/,) et le tonus s’hlkve d’environ 7 mm. Dans I’exphrience de contrde qui suit, avec la m8me dose de pilocarpine, mais avec un bain exempt d’acide agaricique, l’excitant parasympathique fait monter la hauteur des contractions de 6 1 17 mm. (183O/,) et le tonus d’environ 2 mm. L’augmentation relativement moindre de la hauteur des contractions sous I’influence de la pilocarpine, en presence de l’acide agaricique dans le bain, dkpend probablement de ce que, en augmentant la hauteur des contractions, l’acide agaricique absorbe la majeure partie des capaciths contractiles de la pikce. Dans une autre expkrience avec la m6me pikce, alors qu’on employait une dose de 1 * 5 cc. d’acide agaricique A lo/o, on ne parvint pas non plus Q dkcouvrir quelque action positive de l’acide agaricique sur les effets de la pilocarpine.

Lapin IT’. 2. 3. 25. Deux anses intestinales. Pilcc 1. Ici des doses de 0.3, 1, 2 et 3 cc. d‘acide agaricique & lo/o

sc montrent impuissantes it renforcer ou affaiblir les effets d’une dose d’acktylcholine ajoutke aprks l’acide, dose qui est pourtant capable de determiner des effets moteurs moyens. L’acide agaricique, jusqu’A con- currence d’une dose de 1 cc. d’une solution 1 n’influence pas visible- ment la pikce. Les doses de 2 e t 3 cc. provoquent immkdiatement sur le tonus une rapide klkvation qui varie de 50 B 65 mm. et rktrockde lentement, aprPs avoir atteint son maximum. La hauteur des contractions diminue en m6me temps que le tonus s’accroit, mais se reprend & augmenter avec l’abaissement du tonus, sans atteindre cependant, au moins Q peu pres, sa valeur normale. Par un lavage les contractions rkcuperent la majeure partie de la hauteur prkaente . En pourvoyant le bain de 4 cc. d‘acide agaricique Q on fait monter immaatement et rapidement le tonus de 80mm. En meme temps la hauteur des contractions se rkduit ex- tr8mement; la pikce exQute seulement des contractions de 1 3 mm. au lieu de 12 mm., comme avant l’addition de l’acide agaricique. Aprb que le tonus est descendu & 27 mm. au-dessus de la normale, mais que l’automatisme continue it &re aussi faible, on ajoute au bain - qui contient de l’acide agaricique - 0.1 cc. d’achtylcholine & O~OO1°/,. La piece n’offre alors aucune rkaction apparente. En dkpit d’un lavage rigoureux, la hauteur des contractions n’est ensuite que de 3 mm. L’excitabilitk par l’acktylcholine est, nbnmoins conservke; on en a la preuve dam l’addition de 0-1 cc. d’acktylcholine & O-OOlo/o, addition qui est suivie d‘une ascension faible, mais pmfaitement kvidente du tonus.

Piice 2. Sur cette pikce 0 . 3 cc. d‘acide agaricique iL lo/o ne causent pas d’effet apprkiable. Avec 1 cc. la hauteur des contractions augmente de 610/,; 2, 3 et 4 cc. provoquent de fortes blkvations du tonus avec ascension rapide et chute lente. Une dose de 0 .3 cc. eat incapable de modifier les effets de 0 .3 cc. de pilocarpine & 0-010/,; 1 cc. d’acide agaricique Q

3 00 ERIK BERGSTROM:

affaiblit peut-6tre un peu l’effet dune dose subsequente de pilocarpine : 2 et 3 cc. d’acide agaricique h lo/o suppriment complktement ou affaiblis- sent it un haut degrk lea effets d‘une dose ultkrieure de 0 .3 cc. de pilocarpine i O.0lo/,. Exemple: Dans une expkrience (fig. 10) la pikce rkagit It cette dose de pilocarpine, dans un bain exempt d’acide agaricique, par une klkvation de la hauteur des contractions de 22 it 31 mm. et une aug.


a = 0.3 cc. de pilocarpine B O.Olo/o. b = 2-0 cc. d’acide agaricique B lo/o. x =lavage.

Echelle I/*.

mentation du tonus de 7 mm. AprPs lavage, on ajoute 2 cc. d’acide agaricique it le tonus monte alors aussit8t de 59 mm., puis tout de suite aprks se met it descendre. Au maximum de l’klkvation du tonus, la hauteur des contractions se trouve diminuer, mais revient assez vite it son amplitude normale. Aprks que le tonus eat descendu it une valeur it peine supkrieure B sa normale, on ajoute au liquide du bain 0 . 3 ~ ~ . de pilocarpine it O.OIO/o, ce qui n’exerce pas maintenant d’action bien certaine sur la pihce, en dehore d‘une klkvation de 1 ou 2 mm. tout au plus du tonus. La pike ayant k t k bien lavke, on la soumet de nouveau it l‘action de la pilocarpine seule A la m6me dose que tant8t; celle-ci klkve maintenant le tonus de 8 mm. et fait passer la hauteur des contractions de 22 It 28 mm. Sur la m6me pihe, 0.4 cc. d‘arkoline A 0 .OOlo/,, dkterminent une klkvation du tonus de 13 mm. Le liquide du bain repoit alors 4 cc. d’acide agaricique It lo/ , ce qui dktermine une knergique ascension du tonus; une fois que ce dernier eat complktement redescendu, on ajoute it la piPce la dose prkck- dente d’arbcoline qui n’klkve maintenant le tonus que de 5 mm. Aprhs lavages, la pikce rkagit It cette m6me dose d‘ar6coline par une ascension du tonus de 10 mm. Pour toutes lea additions d’arkcoline la hauteur des contractions btait demeurke it peu prks la m6me et, i la suite de ces additions, elle s’kl&va Ikgkrement.

CONTRIBUTION 1\ L’ETUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 301

Lapin 8. 7 . 3. 25. Trois pikces. Pi th 1. Sur cette pikce (fig. 11) 0 . 3 ~ ~ . d’acide agaricique it

dkterminent tout d’abord du c8tk du tonus une ascension faible et de courte dur6e; il y succkde une chute qui, au bout de quelques minutes, eat it son tour remplacke par une nouvelle ascension, laquelle dure jusqu’it ce que le tonus ait de nouveau atteint ou depaesk sa valeur anthrieure. Une dose ultkrieure d’acktylcholine (0.3 cc. d’une solution it O~OOO1°/o) ajouthe au bain, contenant dkjit de l’acide agaricique, provoque sur la pikce une ascension du tonus de 17 mm. (fig. ll), alors que, dans l’expkrience de contr6le,


a =:0.3 cc. d’acbthylcholine Q O ~ O O O l ~ / o . b = 0.3 cc. d’acide agaricique Q 1%. x =lavage.

Echelle 11%.

antkrieure ou subs&quente, avec un bain priv6 d‘acide agaricique, la mbme dose d’acktylcholine provoque des ascensions du tonus de respectivement 11 et 12 mm. seulement. La hauteur des contractions ne se trouva modifiBe ni dam l’une, ni dans l’autre expkrience.

Une dose de 1 cc. d‘acide agaricique it 1% cause une ascension imm6- diate et persistante du tonus de la pikce. Elle n’exerce aucune action sur lea effets d‘une dose ultkrieure de 0 . 0 3 ~ ~ . d’acBtylcholine en solution

Pihe 2. Par l’addition de 0 . 2 cc. d’arkcoline it O-OoO1°/o la hauteur des contractions s’klkve de 13 it 31 mm. et le tonus augmente de 8 mm. Aprbs lavage on ajoute 1 cc. d’acide agaricique it ce qui eat imm6- diatement suivi d‘une BlBvation de la hauteur des contractions qUi pasaent de 9 Zi 22 mm. Au bout de 5 min., on ajoute 0 .2 cc. d‘arholine it O ~ O O l o / o ; le tonus s’618ve alors de 32 mm.; lea contractions subissent une ascension trhs passaghe de 19 it 26 mm. Dana l’exphrience de contrale exku tb , aprks lavage, avec l’unique addition de cette m6me dose d’arholine, on obtient une ascension du tonus de 2 mm. seulement et une augmentation de la hauteur des contractions de 11 it 21 mm. Dam une nouvelle expC

B 0~0010/,.

302 ERIK BERGSTROM :

rience avec cette m6me pii?ce, une grosse dose d‘acide agaricique (2cc. d’une solution Q lo/,) se montre capable, elle aussi, d’augmenter les effets de 0 . 3 ~ ~ . d’arkcoline Q O.O0lo/, sur l’ascension du tonus. En presence de l’acide agaricique dans le liquide du bain, l’ascension du tonus est de 23 mm., tandis que dans le bain exempt d’acide agaricique elle est seulement de 1 Q 2 mm. Dans le premier cas il ne se produisit pas d‘augmentation de la hauteur des contractions, mais, dans le second, il s’en lxoduisit une extr6mement importante.

Pibe 3. Des doses de 0.5 Q 1 cc. d’acide agaricique A lo/, dkterminent sur cette piece une petite ascension initiale du tonus de 8 Q 18 mm., ascension, qui est aussit6t suivie d’une chute du tonus. Apres 2 ou 3 minutes, le tonus qui se trouve revenu Q sa valeur antkrieure ou un peu au-dessous, recommence Q monter lentement et continue Q le faire pendant quelques minutes. L’action de 0 . 2 ~ ~ . de pilocarpine A O~OO1°/,, ajoutkes quand le tonus a cessk de monter, n’est ni plus ni moins efficace que dans le cas oh la pilocarpine est ajoutke au bain exempt d’acide agaricique. I1 semble n6anmoins que l’effet soit un peu plus faible, quand la piece a subi l’action dt? 1 cc. d’acide agaricique.

A la difference des petites doses, les additions de 2 cc. d’acide agaricique Q 1% ont pour conskquence une forte ascension immediate et durable du tonus (37 mm.), ascension qui retrocede ensuite lentement, en l’espace de plusieurs minutes. L’addition de 0.3 cc. de pilocarpine & 0.010/,, apres que le tonus est revenu Q sa valeur originelle, a des effets notablement plus faibles que dens les expkriences exdcutees aussitbt avant ou ausaitbt aprks avec la m6me dose de pilocarpine, mais dans un bain exempt d‘acide agaricique.

Lapin V l . 10. 3. 25. Deux ames intestinales. PiBce 1. Des doses de 0.2 Q 0.5 cc. d’acide agaricique Q lo/, ne pro-

voquent aucun effet apprkciable. Avec des doses de 0 . 6 Q 2 cc. on constate une ascension plus ou moins knergique du tonus qui atteint son maximum lentement avec les petites doses, rapidement avec les fortes dosee. A des doses comprises entre 0.2 cc. et 1 cc. l’acide agaricique n’exerce aucune influence sur les effets de 0.1 cc. d’arkcoline Q 0.0010/,. Par contre, 1 Q 2 CC.

semblent affaiblir, mais d’une manikre insignifiante, l’action de cette m6me dose d’arkcoline.

Pi& 2. Une dose de 0.5 cc. d’acide agaricique Q 1% n’a ici aucun effet direct apparent. L’action de 0 .2 cc. d‘arecoline it O~OO1°,/, ne semble pas non plus en 6tre influenche; peub6tre eat-elle un peu affaiblie. Par contre, 1 cc. d’acide agaricique Q, 1% enraye manifestement la reaction de la piece Q la dose prkcedente d’arboline (fig. 12); par elle-meme cette dose d’acide agaricique &levait la hauteur des contractions de 33 1 42 mm., mais sans agir sur le tonus. La dose d’arecoline, ajoutke 4 min. 1/2 plus tard, n’eut aucun effet, alors que dans l‘experience antkrieure et suivante, avec un liquide exempt d’acide agaricique, cette m6me dose d’arecoline faisait respectivement monter la hauteur des contractions de 31 Q 42 mm. et de 18 Q 28 mm.



a = 0.2 cc. d‘adcoline B O ~ O O l ~ / o . b = 1-0 cc. d’acide agaricique iL x =lavage.

Echelle It2.

Lapin V l l . 24. 3. 25. Trois anses intestinales. Par l’addition de 0 . 3 ~ ~ . d’adrknaline 8. O.OoOlO/,, ces trois pi6ces

prksentent une diminution de la hauteur des contractions d’environ 25O/,, mais sans diminution du tonus ou, en tout Gas, avec une diminution extremement insignifiante. L’action de l’adrknaline n’est influencde ni dans un sens, ni dans l‘autre par l’addition prkalable de doses d’acide agaricique comprises entre 0.1 CC. d’une solution it O . l O / , et 0 .5 cc. d‘une solution 8. 1y0.

La dose d’adrknaline est ensuite portke Q 0.1 cc. d’une solution Q 0~0010/,.

PiBce 1. Sur cette pikce la dose d’adrknaline qui vient d‘6tre indiquke dktermine un abaissement immkdiat de la hauteur des contractions de 30 8. 9 mm. et un abaissement du tonus de 9 mm. Aprb lavage, on ajoute 8. la pikce 0 . 3 ~ . d’acide agaricique h O.lO/,,, ce qui a pour cons4quence une ascension, faible e t lente B s’ktablir, du tonus. Au bout de lOmin., quand le tonus a cesst5 de monter, mais n’a pas encore entam6 son recul, le liquide du bain repoit 0.1 CC. d‘adrknaline h O ~ O O l ~ / o , ce qui abaisse la hauteur des contractions de 28 8.18 mm. et diminue le tonus de 14 mm. On ne constate pas de prolongation des effets de l’adrknaline. Aprks de’s lavages rkpktds, on exkcute une expkrience de contr6le avec l’adrknaline seule 8. la m6me dose que tant6t; la hauteur des contractions descend alors de 21 8. 10 mm. et le tonus baisse de 9 mm. Dana l’expkrience suivante on ajoute au bain 0 . 4 cc. d‘acide agaricique 8. 0.lo/,, ce qui amkne le tonus Q. monter lentement. Au bout de 10 min., le tonus n’a pas encore cess6 de monter et s’est alors klevk de 22 mm. On ajoute maintenant 0.1 GO.

d’adrknaline B O~OO1°/o; le tonus fait aussit6t une chute de 18 mm. et la hauteur des contractions tombe de 23 B 10 mm. En l’espace de 2 minutes le tonus et la hauteur des contractions regagnent leur valeur antkrieure. Dam l’expdrience prkkdente e t la suivante, oh Yon emploie unkpement la m6me dose d‘adrknaline, celle-ci produit rapectivement une chute

304 E R I K BERGSTROM:

du tonus de 9 et 8 mm. et un abaissement de la hauteur des contractions de 21 L 10 et de 18 L 10 mm. Au bout de respectivement 1 et 1/2 min., des effets de l'adrhaline s'btaient d6jL completement dissipks.

La dose d'adrhaline eat ensuite portke L 0 . 3 ~ ~ . d'une solution L O.O0lo/,. La piece reagit par une chute du tonus de 17 mm. et une disparition pour ainsi dire complete de l'automatisme (fig. 13). AU bout de 1 min. lea effets de l'adrbnaline se sont completement dissiphs.


a = 0.3 00. d'adrbnaline B O-OOlo/o. b = 0.4 cc. d'acide agaricique L 0. x =lavage.

Echelle I/*.

On lave la piece et l'on essaie la mbme dose d'adrhaline apres avoir, 3 min. pula ti3, ajout6 au bain 0.4 cc. d'acide agaricique L 0. lo/,, dose qui n'avait exercb par elle-mbme aucun effet apparent. L'adrhnaline provoque maintenant une ascension immediate du tonus de 23mm. et une suppression preaque complete de l'automatisme. Le tonus et l'automatisme reviennent A leur &at antbrieur au bout seulement de 3min. Aprb lavage la piece rhgi t h la mbme dose d'adrbnaline par une chute du tonus de 12mm. et une disparition presque complete de l'automatisme. Ces effets de l'adrd- d i n e disparaissent au bout de 1 minute.

Piice 2. Ici 6galement l'acide agaricique, aux doses de 0.5 et 0.4 cc. d'une solution L 0*lo/,, se montre nettement capable de prolonger l'action inhibitrice de 0.1 cc. d'adrhnaline B 0~0010/,, dose qui-auparavant rhduisait la hauteur des contractions et abaissait notablement le tonus. Dam une expbrience on ajoute 0 . 3 ~ . d'adrhnaline B O ~ O O 1 ~ / o ; h cette dose la piece rhgi t par une diminution du tonus de 16 mm., diminution qui disparait en 1 min. Apres l'addition prblable de 0.4 cc. d'acide agaricique A 0.10/, cette mbme dose d'adr6naline abaisse le tonus de 30 mm. et, au bout de 4 min. l/*, le tonus &sit encore de 18 mm. plus bas qdavant l'addition d'adrhaline. Avec deux lavages l'automatisme et le tonus se rbtablissent. La piece rhgi t maintenant B la mbme dose d'adrhaline par une chute du tonus de 13mm. Une minute plus tard, le tonus Btait dhjh revenu L son niveau antbrieur.

~-’OSTRIBUTIOX ,i L’kTUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 305

I1 en fut absolument de mbnie avec la piece 3, sup laquelle l’acide agaricique, B la dose de 0.4 CC. d‘une solution B 0. renforpa plus modQrQ- ment les effets d’une dose plus faible d’adrhaline (0.1 cc. d‘une solution A O ~ O O 1 ~ / o ) , mais qui, dam ce cas aussi, dQtermina un abaissement Qvident du tonus. Par contre, les effets plus hnergiquement inhibiteurs de 0 . 3 cc. d’adrQnaline A O~OO1°/o furent renforces A un haut degrQ par l’addition prQalable de 0.4 cc. d’acide agaricique i 0 . L‘action de l’adrhaline se tronva prolonpQe S peu pr6s du triple.

c ) I’zce d’ensenible sur les ezphiences concernant l’intestin.

Sur les anses intestinales isolkes du lapin l’acide agaricique se montra capable d’augmenter l’amplitude des contractions et d’blever le tonus. Sur les pikes dui i des animaus en expkrience cet effet apparut dhs les doses de 0 .3 et 0 - 4 cc. d‘acide agaricique B O . l o / o , doses qui amenaient des ascensions plus ou moins accusbes du tonus. Dans les autres cas’il fallut. pour obtenir le meme r h l t a t , des doses d’acide agaricique allant de 0.2 B 0.5 cc. d’une solution L dans des circonstances exception- nelles, des doses surpassant 1 cc. d’une solution & lo/o. Dans certains cas, la hauteur des contractions et le tonus s’blevhrent tous les deux; dans d’autres cas, ce fut seulement l’une ou l’autre qui s’bleva. Sur une sbrie de pieces provenant du meme animal (lapin V) ces doses d‘acide agaricique provoquaient un abaissement initial relativement faible et passager du tonus; puis, le tonus recommenrait B monter lentement pour atteindre peu & peu ou dbpasser lbghrement sa hauteur originelle. Des doses plus fortes d‘acide agaricique - 1 B 4 cc. d’une solution B 1% - produisaient gbnhralement de tr6s fortes ascensions du tonus, avec 616- vation rapide et chute lente. A cette occasion l’amplitude des contractions diminuait g6n6ralement7 au mobs durant la phase du maximum.

A doses faibles, l’acide agaricique produisit dans plusieurs ma un renforcement de l’action motrice d‘une addition subshquente d‘ac6tyl- choline, laquelle produisait alors un effet moteur bien visible (A la dose de 0.1 A 0.3 cc. d’une solution B O~OOO1°/o). La dose d’acide agaricique qui dbterminait ce resultat btait gbnbralement de 0.3 cc. dune solution h Le renforcement, qui portait sur l’blbvation aussi bien de la hauteur des contractions et du tonus que sur l’un ou l’autre seulement de ces deux effets, btait parfois extremement accusb, mais, dans la plupart des cas, assez modbrb. Il en Qtait de mdme avec l’arecoline dont l’action fut bien des fois aussi renforche par l’addition prealable de 0.05 B 2 cc. d’acide agaricique B 1%. Les doses d’ar6coline employees varkient de 0.1 & 0.4 cc. d’une solution B O ~ O O l o / o . On ne put constater un ren-

Skandinav. Archiv. LIII. 20

306 ERIK BERGSTROY:

forcement similaire de l'action de la pilocarpine. Uans la plupart des cas, 1 b 4 CC. d'acide agaricique b lo/o affaiblirent et n i h e supprimPrent l'action des additions ultbieures d'acCtylcholine. d'arhcoline et de pilocarpine.

Il est done vraisemblable que l'acide agaricique, a une dose faiblement active, augmente l'excitabilit6 des organes nerveux terniinaux parasympathiques de l'intestin; par contre, b des doses plus Clevhes, il enraye cette excitabilitb.

De faibles doses d'acide agaricique se trouvPrent renforcer et prolonger l'action de doses ultkrieures, relativement trits efficaces, d'adrC- naline. Les doses d'acide agaricique variaient alors entre 0.1 et 0.5 cc. d'une solution h 0.10/,. La dose d'afrbnaline n6cessaire pour determiner un abaissement assez considkrable du tonus ktait comprise entre 0.1 et 0.3 cc. dune solution 0.O0lo/,.

Ce fait montre que, sur l'intestin du lapin, l'acide agaricique posskde la propriCt6 d'augmenter l'excitabilitc des organes terniinaux syni- pathique.

Becherches sur le caur isole de la grenonille.

a) Technique. Aprks que la grenouille a 6th dbcapit6e et que la moelle Bpiniere a

6th dbtruite par l'introduction de la branche d'une pince dans le c,anal vertbbral, on d6tache le plastron thoracique en veillant L ne blesser ni le cceur ni l'aorte. Le pbricarde enlevC, on fait un petit trou da.ns l'un des arcs aortiques et par ce trou, au moyen d'une seringue de Ricord , on lave le cceur avec la solution de Goth l in , ce qui a pour but de prC- venir la coagulation du sang prbsent dans le coeur. Une ligature, qu'on ne serre pas, est placbe autour du bulbe de l'aorte, puis, &u moyen du trou fait ii l'arc aortique, on introduit dans la direction du ventricule et jusque dam ce dernier l'extrhitb, large d'environ 1 mm. 1/2 et longue de 2om., d'une canule de S t r a u b remplie de solution de Gothlin. La valvule spirale, existant au point de jonction du ventricule et de l'aorte, rend parfois un peu difficile l'introduction de la pointe de la canule dans le ventricule, mais en gbnhral on y parvient, sans blesser le cceur, si, en mkme temps, on souleve avec une pince la paroi du ventricule. La canule une fois introduite, on noue la ligature autour du bulbe de l'aorte, ce qui a pour rbsultat de fixer le caeur B la canule. On dCtache ensuite le cceur des tissus environnants. Quand la piece a btb

COSTRIBUTION 1 L ’ ~ T U D E PHARMACODYKXWIQUE ETC. 307

bien prCparCe, le cmur donne des contractions hergiques et rkgulitres. Pour empeeher le dessbchement du cceur, on applique autour de la base un tampon de coton qu’on maintient constamment humide en l’imbibant de solution de Gothlin. La canule est fixbe, la pointe en bas, sur un appareil statique. Au moyen d’un tube de verre CtirC en pointe et introduit dans la canule on amPne dans l’intkrieur de celle-ci un courant d’air continu. A la pointe du cceur on fixe un mince crochet d‘argent; en ce faisant, on veille A ne point perforer le ventricule. L’extrCmitC libre du crochet est fixbe par un fil b l’un des bras d’un levier; l’autre bras porte une plume b kcrire, destinbe b tracer la courbe sur un cylindre tournant. Avec un contrepoids appropriC sur le bras de levier auquel est rattach6 le cceur on exerce une lCg6re traction sur ce dernier. La canule est maintenue constamment remplie avec 1 cc. de la solution de Gothlin. Pour les lavages on aspire la vieille solution prksente dans la canule t i l’aide d’un flacon aspirateur et l’on ajoute la nouvelle avec une pipette.

b) Expiriences sur le c m r de la gvenouille. Cceur de pnouille I. 6. 3. 25. Le coeur reagit par une forte diminution de la hauteur des contractions,

mais non par line diminution de la frBquence, & 0.05 cc. d’acBtylcholine A 0~00010/,. Apri.s avoir fait disparaitre & l’aide de quelques lavages les effets de l’acBtylcholine, le contenu de la canule est addition& de 0.01 cc. d‘acide agaricique it lo/,. La hauteur des contractions tombe aimi de 29 B 7 mm. et la frbquence, de 34 it 7 contractions par minute. La pikce est maintenant lavBe six fois, puis on la soumet de nouveau B l’action de l’ac6tylcholine. La dose prkedemment employee (0.05 cc. d’une solution & 0~00010/,) n’a maintenant aucun effet, non plus que 0.1 cc. de la meme solution. Par contre, on observe un effet inhibiteur manifeste avec 0.1 cc. d’acBtylcholine it 0-00lo/,, la hauteur des contractions diminmnt de 29 A 16 mm. (4ao/,) et la frbquence, de 33 it 16 contractions par minute. Au moyen de quelques lavages on fait compl&tement disparaitre les effets de YacBtylcholine, puis on ajoute 0 .1 cc. d’acide agaricique it 0.010/,, sans observer aucun effet apprhciable. Laddition, 2 min. plus tard, de 0 . 1 cc. d’achtylcholine it O.O0lo/, produit par contre une diminution de la hauteur des contractions - de 29 10 mm. (66O/, - e t une diminution de la frkquence - de.39 it 9 contractions par minute. Aprks cinq lavages la pi&ce rbgi t it la mgme dose d‘acBtylcholine par une rBduction de la hauteur des contractiom - de 26 & 10 mm. (62O/,) - et une diminution de la frequence - de 32 h 8 contractions par minute. Aprh que la pihce, au moyen de quelques lavages, a 6th ramenhe & son fonctionnement normal, on ajoute 0.05 cc. d‘acide agaricique B 0.lo/,, ce qui fait monter les contractions de 21 & 39 mm., maia ne modifie pas la fr6quence. Les contractions

20’

308 ERIK BERGSTR~M:

Btant b leur niaximuin d'aniplitudc. on ajoute B la pi&e 0.1 cc. d'achtylcholine A O.O0lo,',, ce qui les fait tomber dc 38 i 13 nim. (66°/0), en m6mc tcmps que la frkquence des contractions tombc de 32 A 4par minutc (fig. 14). Apr,rks cinq lavages la pi2.c~ rbagit 1 la m6me dose d'acktylcholinc par une chute de 26 B 16 mm. de la bautenr dcs contractions (380i0) et de 34 8 de 1% frbquence des contraction.

Fig. 14. Cceur de la Grenouille.

a = 0.1 cc. d'acbthylcholine ti O~OO1°~'o. b == 0.05 cc. d'acide agaricique Q 0.10/,. x = lavage.

Echelle */3.

C'mr de yreuouillc 1I . 6. 4. 25. Par l'addition de 0 . 1 cc. d'ac6tylcholine A O~OOOOO1°/o on abaisse

la hauteur des contiactions de 51 it 45 mm. (12°,/0); la frbquence ne change pas. La pikce est ensuite lavbe et additionnke de 0.05 cc. dacide agaricique A O.0lo/, sans aucun rbsultat. Au bout de 2 min., on instille dans la canule -- qui contient de l'acide agaricique - 0.1 cc. d'acktylcholine A O~OOOOO1°/o avec, pour consbquence, un abaissement de 43 B 36mm. de la. hauteur des contractions (160/0); la frbquence ne varie pas. Aprks trois lavages la pikce rbagit A cette m6me dose d'acbtylcholine par une diminution de la hauteur des contractions qui descendent de 55 A 50 mm. (9%); il n'y a toujours pas de modification de la frbquence. Apr& que les effets de l'achtylcholine se sont dissiphs avec deux lavages, on ajoute au liquide de la canule 0.05 cc. d'acide agaricique & O.0lo/,, ce qui klkve la hauteur des contractions de 56 B 61 mm., mais ne change pas la frbquence (fig. 15). dprks 3 min. I/*. on ajoute 0.1 cc. d'acbtylcholine b O-OOOO0lo/,. Cette dose abaisse maintenant la hauteur des contractions de 57 b 39 mm. (32O/&; il n'y a pas de modification de la frbquence. Aprh trois lavages, la pikce rbagit A cette m6me dose d'acbtylcholine par un abaissement de la hauteur des contractions de 69 B 58mm. (16O/,,), mais sans changement de la frhquence.

CONTRIBUTION .i L ’ k r u m PHARMACODYRAMIQUE ETC. 309

Dans deux autres expkriences, exkutkes de la mbme maniire, l‘addition de la mbmc dose d’acide agaricique que tantBt (0.05 cc. d’une solution A 0.010/,) determine unc faible diminution de la hauteur des contractions (qui passent respectivement de 63 A 61 e t de 65 & 62 mm.). Pour le reste on put constater ici Qgalement un renforcement manifeste des effets de l’acbtylcholine apr& l’addition prCalable d’acidr agaricique.


n = 0.1 cc. d’acbthylcholine B O~OOOOOlo/o. b = 0.05 cc. d’acide agaricique B 0-010/,. x = lavage.

Echelle %.

Dans l’expbrience suivante la dose d‘acide agaricique est port& B 0.075 cc. d‘une solution iL O.Olo/v La pibe rbagit cette fois par un abaissement de 65 It 59 mm. de la hauteur des contractions. En l‘espaoe de 1 min. les contractions commencent dbjh It augmenter d’amplitude, mais elles ne recouvrent pas leur amplitude primitive. L‘addition de 0.1 cc. d‘acbtylcholine A 0~0oO0010/,, 7 min. apres celle de l’acide agaricique, fait descendre la hauteur des contractions de 57 & 46 mm. (19°/o). Apris sept lavages, on soumet de nouveau la piece A l’action de cette mbme dose d’acetylcholine et l’on obtient ainsi un abaissement de la hauteur des contractions de 66 ii 56 mm. (15%). Aprks l‘addition d‘acide agaricique, la pikce avait rhg i & cette dose d’acetylcholine par une chute de la hauteur des contractions de 67 It 56 mm. (160,l0).

Dam une nouvelle expbrience, avec addition de 0.1 cc. d‘acide agaricique It O.Olo/o, on ne put constater d’action positive sur les effets d’une dose subshquente d’achtylcholine.

Au cows de toutes ces expbriences la frbquence ne se modifie jamais sous l’influence des additions aussi bien de l’acbtylcholine que de I’acidc agaricique.

310 ERIK R E R G S T H ~ N :

C a w tlc p ~ o ~ i o i ~ i l l c 111. 22. 4. 2.5. Avcc 0.1 cc. d‘acktylcholine h O ~ O O O O O 1 ° , o on provoquc ici une forte

rkduction de la hauteur des contractions. Cet effet n’est pas influencb par l’addition anthrieure d’acide agaricique aux doses de 0 . 1 r t 0.05 cc d’une solution ii 0~0010/,; ces doses n‘ont pas non plus d’action dirertr apprkciable sur la pikce.

(‘a?ur dc yrcnozidle I V . 22. 4. 25 En prbence de 0 .2 cc. d‘acktylcholine b O~OOOO1°/, la pihce rbagit

par une diminution de I’amplitude des contractions qui de 59 s’abaissent B 49 mm. (17O/,). Bprhs lavage on ajoute d’abord 0.1 cc. d’acide agarjciquc A O.00lo/,, ce qui n’agit pas d’une maiiihre apprkciable sup le coeur, et 2 min. plus tard, 0.2 cc. d’acktylcholine ii O~OOOO1°/,. Cette dernihre addition cause maintenant une diminution de l’amplitude des contractions qui tombent de 56 B 44 mm. (21°/,), effet qui est donc un peu plus accusk qu’avec le liquide exempt d‘acide agaricique. Aprks quelques lavages la piice repoit 0.05 cc. d’acide agaricique B 0.010/,, sans rksultat perceptible, et 3 min. 1/2 plus tard, 0.2 cc. d’acktylcholine ii O~OOOO1°/,. Cette fois la hauteur des contractions descend de 60 b 58 (3O/,). Aprks deux lavages on ajoute 0 .1 cc. d’acide agaricique B 0-010/,, dose qui, elle non plus, n’a pas d’effet direct, et 2 min. plus tard, la m6me dose d’acbtylcholine que tanttit, laquelle abaisse maintenant la hauteur des contractions dc 60 b 58 mm. (3O/,). Aprks cinq lavages la piece est soumise b l’action de la dose d’acbtylcholine prbckdement employke ; il en rbsulte une chute de la hauteur des contractions de 64 iL 52 mm. (190/,). La piece est maintenant lavbe deux fois; on l’additionne b nouveau de 0.1 cc. d‘acide agaricique b O.0lo/,, mais toujours sans effet apparent, puis, 1 min. 1/2 plus tard, on ajoute la dose habituelle d’acbtylcholine (0.2 cc. d’une solution B O~OOOO1°/o) , ce qui abaisse la hauteur des contractions de 65 b 61 mm. (6O/,). AprBs quelque temps la pikce rkagit b la m6me dose d’acbtylcholine par une diminution des contractions qui tombent de 69 ii 50 mm. (2S0/,). Dans une nouvelle expkrience, avec les m6mes doses de rkactif, on obtient des rbsultats entikrement similaires.

Cette pikce n’a jamais rkagi par une modification quelconque de la frkquence lors des additions de l’ac6tylcholine ou de l’acide agaricique.

Ceur de grenoulille 1’. 22. 4. 25. Avec cette piece on kprouve b deux reprises les effets de 0.1 cc. d’acide

agaricique iL 0~00010/,, puis de 0.2 cc. de la m6me solution d’acide agaricique et finalement de 0.08 cc. d’une solution it O.O0lo/, sur une addition ultkrieure de 0.2 cc. d’acktylcholine 21 O~OOOOlo,lo. Apres l’addition de l’acktylcholine seule on exkcutait deux lavages; on en exkcutait cinq aprks l‘addition soit de l’acide agaricique, soit de l’ec&ylcholine. Les rksultats se lisent dens le tableau suivant :

CONTRIBUTION h L ’ ~ T U D E PHAR~IACODYNIYIQUE ETC‘. 31 I ______ ______.. _.

Hauteur dea Diminution contractions de la hauteur ll

-11

0.2 CC. d’acbtylcholine B O.OO00lo . . . . . . . 1

~ - ~-

I’ Lavage . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

0.1 cc. d‘acide agaricique B 0.00010 , . . . . . 0 . 2 ~ ~ . d‘acbtylcholine B O.OOOO1°o . . . . . . .

Lavage ’ I

0.2 cc. d’acbtylcholine B 0.OOO0101, . . . . . . . 1 Lavage . . . . . . . . . . . . . . . . .

0.1 cc. d’acide agaricique B 0.00010 . . . . . . ’ 0.2 cc. d’acbtylcholine B O.OOOO1°~, . . . . . . .

1 1 0.2 cc. d’acbttylcholine 21, O.OOOO1°/, . . . . . . . 0.2 cc. d’acide agaricique B 0.00010/, 0.2 cc. d‘acbtylcholine O.OOOOIO/o

0.2 cc. d’acbtylcholine B O.OOOOlo/o

0.05 cc. d’acide agaricique B 0.0010/, . . . . . . I

. . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . Lavage

L a v a g e . . . . . . . . . . . . . . . . . I / . . . . . . 1i

j/ . . . . . . .

L a v a g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Lavage . . . . . . . . . . . . . . . . .

0.2 cc. d’acbtylcholine O . ~ l o / o . . . . . . . It Lavage I*

0 . 2 ~ ~ . d‘acbtylcholine B O.OOO010~, . . . . . . . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . .

en mm. I en 01, .~ - .~

63 53 61 61 50 63 56 58 58 50 56 50 55 57 4 i 54 47 5ti 42 38 24 20

La dose la plus forte d’acide agaricique fut la seule A exercer quelque effet direct apparent sur le coeur, it savoir un abaissement de la hauteur des contractions de 56 it 42 mm. Ainsi qu’on le voit par le tableau, 0.1 e t 0 2 cc. d’acide agaricique it 0.0001 O/” renforgaient l’action d’une dose ulterieure d’acetylcholine. tandis que 0.05 cc. d’acide agaricique it 0. OolO,!, paraissaient affaiblir l’action de l’ac~tylcholine.

Cceur & grenouille VI . 23. 4. 25. Sur cette pikce on compare les rbctions produites par 0 . 3 cc. d’ac6tyl-

choline it O.OO0lo/, - dose qui par elle-m6me abaissait moderement la hauteur des contractions - a p r b l’addition prhlable d’abord de 0.1 cc. d’acide agaricique B O.O0lo/,, puis de 0- 1 cc. d’acide agaricique B 0~00010/, et enfin sans addition anterieure d’acide agaricique; on ne constate pas de difference bien certaine entre ces trois cas.

Caeur de grenouille VII. 27. 4. 25. Une dose de 0.05 cc. d’ac8tylcholine it O~OOO1°/, fait tomber ici la

hauteur des contractions de 43 26 mm. (40°/,). Aprks lavage, on ajoute 0.05 cc. d’acide agaricique it 0.lo/,. Une minute plus tard, la hauteur des contractions se met B augmenter peu it peu et, au bout de 4nouvelles minutes: elle a pass6 de 41 it 53 mm. ; l’ascension parait maintenant err6tee. Aprks I’addition de 0.05 cc. d’acetylcholine B O ~ O O O l o / o le coeur rbgit par une diminution de la hauteur des contractions qui descendent de 52 B 40 mm. (23O/,). Aprhs cinq lavages de la pikce, la m6me dose d‘ac6tylcholine fait baisser la hauteur des contractions de 42 B 27 mm. (36O/,). L’expkrience

31 2 E R I K BERGSTHOJI

soivantc (fig. 16) niontrc un affaiblissement cncorc plus niaiiifrstc des cbffets de l’acktylcholine sous I‘influencc de l‘addition prhalable de 0.05 cc. d’acide agaricique i 0. L’acide agaricique n’eut ici non plus aucune action directe sur le coeur, mais une dose subskquente de 0.05 cc. d’acktylcholine B 0~00010,’, ne diininuait la hauteur des contractions que dc 8O/, (de 37 & 34 mm.), tandis que la mBme doee d’acQtylcholine dans l’expkrience prbchdentr c t dans la suivante, en prksence d’nn liquide exempt d‘acide


a = 0.05 cc. d‘achthylcholine B O . O O O I O / o . h = 0.05 cc. d‘acide agaricique B O.lo/o. x =lavage.

Echelle 2/3.

agaricique, abaissait respectivement la hauteur des contractions de 2B0/, (de 40 ir 29 mm.) et de 240/, (de 38 B 29 mm.). Toutefois, dans une nouvelle experience avec les mkmes doses on ne put constater d’affaiblissement positif des effets de l’acktylcholine apr& addition de l’acide agaricique.

Au cours de ces exphience la frequence ne se modifia pas.

c) Vue #ensemble sur les exphiences concernant le e m r de la grenouille. Dans les exp6iences qui viennent d’6tre relatees il s’est trouv6

que les reactions du ceur de la grenouille i l’egard de l’acide agaricique varient suivant les circonstances. Dans la plupart des experiences l’addition de l’acide agaricique ne donne absolument aucun effet direct; dans quelques-unes il se produit neanmoins une elevation de la hauteur des contractions avec 0-05 co. d’une solution B O-0lo/, ou 0-05 cc. d’une solution B O.Io/,; dans quelques autres il se produit un abaissement mod6r6 ou insignifiant avec des doses d’acide agaricique comprises entre 0.05 cc. d’une solution B O.O0lo/, et 0.075 cc. d’une solution B O.OIO/o.

COSTKIRUTIOS h L'kTUDE PH.\R~\II\CODY~AYIQUE ETC. 313

Uans une expbricnce, l'additioii de 0.01 cc. d'acide agaricique ii 1% provoqua une forte diminution de la hauteur des contractions ct de la fr6quence.

Cependant. en outre des csp@riences prkcbdentes, j'en ai ex6cutC une serie destinbe L rechercher l'action eventuelle de l'acide agariciques

l'bgard des effets de l'adr6naline sur le c m r de la grenouille. Ces expbriences d6montri~ent. encore plus nettement que celles plus haut decrites, que l'acide agaricique, & des doses d'environ 0.05 cc. d'une solution ;I O.Io/,, exerce dam besucoup de cas un effet moteur faible, lent A s'btablir et consistant essentiellenient en une ascension des contractions systoliques et parfois aussi en une exageration de la diastole. Ile fortes doses d'acide agaricique produisaient un effet paralysant sur le cceur de la grenouille.

Sous l'influence de I'acide agaricique on ne put constater de modifications Cvidentes de l'action motrice que l'adrhaline exerce sur le cceur. 11 semble neanmoins ressortir de plusieurs experience que l'addition d'environ 0.05 cc. d'acide agaricique L O.Olo/o dans un cceur, dont la sensibilit6 A l'adrenaline se trouve Cquisbe B un haut degri. par des additions r6p6t6es d'adrhaline et des lavages, a pour resultat que l'addition subshquente #adrenaline produit un effet plus accusi..

Dans la plupart des cas on put observer un renforcement des effcts de l'ac6tylcholine par une dose prealable et convenable d'acide agaricique. Cette dose Btait extremement variable. La plus faible L se montrer capable de renforcer les effets de l'ae6tylcholine fut de 0.1 cc. d'acide agaricique h O~OOOlo/o; la plus forte B produire un effet similaire fut de 0-075 cc. d'acide agaricique i 0.010/,. La reaction put se rhpbter plusieurs fois sur la meme pike. Avec les doses relativement fortes on constata, dans la majorit6 des exphriences, une action inhibitrice de l'acide agaricique par rapport aux effets de l'ac6tylcholine sur le cceur de la grenouille. Une inhibition pareille s'obtint avec des doses d'acide agaricique comprises entre 0-05 cc. d'une solution b O~OO1°/o et 0.01 cc. d'une solution h O.0lo/,. Sur les piPces oil l'acide agaricique provoquait tout ?I la fois un renforcement et un affaiblissement des effets de l'acetylcholine, les doses de cette substance Ctaient, en chiffres ronds, de 5 B 10 fois plus grandes au moins dans le second que dam le premier cas. L'affaiblissement des effets de l'acetylcholine par l'acide agaricique pouvait gtre supprime par quelques lavages, sauf dans le cas de trbs grosses doses d'acide agaricique.

111. Recapitulation des resultnts cxpddmentrcux.

l a ) Sur l‘utkrus de la fenielle du lapin l’acide agaricique, ?I des doses relativement faibles, eserce dans beaucoup de cas un effet moteur. X des doses relativement fortes, parfois b des doses Cgales aux prkc6- dentes, il provoque une chute du tonus et un affaiblissement de l’automatisme.

b) Sur l’utkrus de la femelle du lapin l’acide agaricique inhibe et peut aller jusqu’b supprimer l’action des excitants parasympathiques : acktylcholinc, arkcoline et pilocarpine. L’action du chlorure de baryum sur l’ut6rus n’est pas entrav6e par des doses d’acide agaricique de meme valeur, mais elle l’est par l’addition de trCs fortes doses de cet acide. L’inhibition des effets des excitants parasympathiques peut done bien Qtre partiellement due b un affaiblissement de l’excitabilit6 des organes nerveux terminaux parasympathiques dam l’utkrus de la femelle du lapin, affaiblissement dG lui-mCme b l’acide agaricique.

c) L’acide agaricique prolonge b un haut degr6 sur l’utCrus de la femelle du lapin les effets dune dose d’adrknaline administrhe ultkrieurement; c’est 18 une preuve qu’il augmente l’excitabilitk des organes nerveux terminaux sympathico-moteurs de l’ut6rus de cet animal.

2a) Sur l’intestin du lapin l’acide agaricique exerce une action motrice.

b) Dans beaucoup de cas l’acide agaricique b petites doses renforce sur l’intestin du lapin les effets moteurs d’une addition ultCrieure d’ac6tyl- choline ou d’arkcoline. Un renforcement similaire ne put s’obtenir pour les effets de la pilocarpine. Dans la majorit6 des cas les doses relativement fortes d’acide. agaricique dbterminent une inhibition, pouvant aller jusqu’b la suppression complhte de l’effet moteur des excitants parasympathiques sur l’intestin. On peut considkrer le fait comme dii b ce que les doses relativement faibles d’acide agaricique augmentent l’excitabilitk des organes nerveux terminaux parasympathiques de l’intestin, alors que les doses relativement fortes inhibent l’excitabilitk de ces mCmes organes.

c) De faibles doses d’acide agaricique renforcent et prolongent sur l’intestin du lapin l’action d’une addition ultbrieure de doses relativement trhs actives d‘adrhnaline; on y peut voir une preuve de ce que l’acide agaricique a la proprit3.6 d’augmenter l’excitabilitk des organes nerveux terminaux inhibiteurs du sympathique dans l’intestin du lapin.

COXTKIBUTION .\ L’kTUDE Y H A R M B C O D Y S ~ ~ ~ I I Q U E ETC. 315

3. a) Sur le ceur is016 de la grenouille l’acide agaricique n’exerce pas d’action rlgulihre et directe. Dans certains cas, ii des doses faibles, il manifeste une action motrice lente et des plus insignifiantes, alors qu’i des doses fortes il paralyse le cceur.

b) Dans la majorit6 des cas l’acide agaricique, b des doses relativement petites, dbterniine un renforcement des effets cardio-inhibiteurs de l’acCtylcholine et, h des doses relativement fortes, un affaiblissement de ces nilmes effets; ces rbsultats tendent b prouver que l’acide agari- rique, ii des doses faiblement actives, augmente et, 2t des doses trPs puissantes, diminue l’excitabilite des organes nerveux terminaux parasympathiques du cceur de la grenouille.

c) Nos experiences n’ont pas montr6 de modifications bien nettes (des effets moteurs de l’adr6naline sur le cceur de la grenouille.

En cons&quence, il semble dbmontre que l’acide agaricique posshde une affinite spbciale pour les organes nerveux terminaux autonomes, car, ?I des doses convenables, il augmente l’excitabilite des organes terminaux inhibiteurs du sympathiqe de l’intestin et des organes nerveux terminaux parasympathiques de l’intestin et du cceur ; il peut ainsi renforcer les effets de l’adrenaline et des alcaloides qui agissent sur le parasympa$hique., Par contre, des doses plus fortes d’acide agaricique engendrent ‘un affaiblissement de l’excitabilitb des organes nerveux terminaux parasympathiques et des doses encore plus fortes provoquent finalement une paresie des fibres musculaires lisses.