Efavirenz et Efavirenz et malformations fœtales malformations fœtales

Jeanne SibiudeJeanne SibiudeEPF ANRS CO-1/ CO-11EPF ANRS CO-1/ CO-11AG 11/05/2012AG 11/05/2012

ObjectifsObjectifs

Y-a-t’il une association entre les traitements ARV et Y-a-t’il une association entre les traitements ARV et les malformations foetalesles malformations foetales

Quel type de malformations ? Quel type de malformations ? Etude spécifique des enfants Etude spécifique des enfants exposés à exposés à

l’EFAVIRENZl’EFAVIRENZ

ContexteContexte

Description d’anomalies de fermeture du tube neural Description d’anomalies de fermeture du tube neural chez des singes en 1998 (3/13)(étude par DuPont chez des singes en 1998 (3/13)(étude par DuPont Merck) Merck)

En France : la prescription d’EFV pendant la grossesse En France : la prescription d’EFV pendant la grossesse est est déconseilléedéconseillée, mais pas strictement interdite si elle , mais pas strictement interdite si elle semble être la meilleure option thérapeutique. semble être la meilleure option thérapeutique.

Knapp (Ped Inf Dis 2012) PACTG study N= 1100 infantsHigher risk with EFV (12.8 % : 6/47) OR= 2.84

Contexte : études publiéesContexte : études publiéesAssociation entre EFV et malformationsAssociation entre EFV et malformations

Contexte : études publiéesContexte : études publiées Pas d’association entre EFV et Pas d’association entre EFV et

malformationsmalformations FordFord (AIDS 2010) (AIDS 2010) Meta-analyse Efavirenz : Meta-analyse Efavirenz : 11001100 enfants exposés à l’EFV enfants exposés à l’EFV

MéthodesMéthodes

Sources de données : EPF CO1/CO11 1994-2010Sources de données : EPF CO1/CO11 1994-2010 Population d’étude : 13124 nouveau-nésPopulation d’étude : 13124 nouveau-nés

Patientes traitées uniquement Naissances vivantes uniquement

Critère de jugement : les malformationsCritère de jugement : les malformations Recueillies à chaque échéance lors du suivi par les pédiatres Recueillies à chaque échéance lors du suivi par les pédiatres

jusqu’à 24 moisjusqu’à 24 mois Classification EUROCATClassification EUROCAT (manuel de codage disponible (manuel de codage disponible

http://www.eurocatnetwork.eu/aboutus/datacollection/guidelinesforhttp://www.eurocatnetwork.eu/aboutus/datacollection/guidelinesforregistration/malformationcodingguidesregistration/malformationcodingguides ), en collaboration avec B. Khoshnood. ), en collaboration avec B. Khoshnood.

Malformations majeures uniquement Malformations majeures uniquement Cette classification est celle utilisée par tous les registres Cette classification est celle utilisée par tous les registres

européenseuropéens Exposition aux traitements : Exposition aux traitements :

Toutes les séquences de traitements antirétroviraux utilisées Toutes les séquences de traitements antirétroviraux utilisées pendant la grossesse sont recueillies avec les date d’initiation pendant la grossesse sont recueillies avec les date d’initiation et de fin. et de fin.

Taux de malformations congénitales parmi les Taux de malformations congénitales parmi les naissances vivantesnaissances vivantes

(EPF 1994-2010/registre de Paris)(EPF 1994-2010/registre de Paris)

Malformations fœtales etMalformations fœtales etCaractéristiques maternellesCaractéristiques maternelles (EPF (EPF

1994-2010)1994-2010)Malformation congénitale Oui Non p

Caractéristiques

n % n % Age maternel (années) <= 24 52 3.46 1450 96.54 0.02 25-34 341 4.37 7459 95.63 >=35 194 5.13 3587 94.87 Origine géographique France métropolitaine 136 4.83 2682 95.17 0.37 Afrique sub-saharienne 340 4.29 7580 95.71 Autre 107 4.81 2118 95.19 Mode d’accouchement Voie basse 199 3.92 4877 96.08 0.001 Césarienne programmée 136 5.70 2252 94.30 Césarienne en urgence 227 5.03 4289 94.97 Toxicomanie intraveineuse Non 569 4.51 12053 95.49 0.54 Oui 14 5.30 250 94.70 Nb CD4 (au plus près de l’accouchement) >350 56 5.29 1003 94.71 0.60 200-350 106 4.49 2255 95.51 <200 361 4.75 7244 95.25

Malformations fœtales et Malformations fœtales et caractéristiques du nouveau-né (1994-caractéristiques du nouveau-né (1994-

2010)2010)

Malformation congénitale Oui Non P

Caractéristique

n % n % Sexe Masculin 330 5.03 6237 94.97 0.01 Féminin 255 4.07 6010 95.93 Accouchement prématuré (<37 SA) Oui 449 4.03 10705 95.97 <0.001 Non 139 7.31 1762 92.69 Poids de naissance <2500g 159 7.48 1968 92.52 <0.001 >= 2500g 427 3.99 10286 96.01 Statut VIH Non infecté 547 4.64 11230 95.36 0.14 Infecté 4 2.30 170 97.70

Modalités de prescription de Modalités de prescription de l’Efavirenz l’Efavirenz dans EPFdans EPF

Nombre d’enfants exposés : 389Nombre d’enfants exposés : 389

En majorité patientes traitées au moment de En majorité patientes traitées au moment de la conception : N = 358 (91%)la conception : N = 358 (91%)

En majorité le traitement est arrêté en cours En majorité le traitement est arrêté en cours de grossesse et changé pour un autre : N= 384 de grossesse et changé pour un autre : N= 384 (82%)(82%)

Principales associations contenant l’EFV : Principales associations contenant l’EFV :

AZT + 3TC + EFV : AZT + 3TC + EFV : N=110N=110

Truvada (FTC + Tenofovir) + EFV : Truvada (FTC + Tenofovir) + EFV : N=72N=72

DDI + 3TC + EFV : DDI + 3TC + EFV : N=42N=42

Association entre Efavirenz et Association entre Efavirenz et Malformations fœtalesMalformations fœtales (EPF 1994- (EPF 1994-

2010) 2010)

Total Malformation

foetale N n % p AOR IC 95% Efavirenz Non exposé 12729 566 4.45 0.36 1er trimestre 372 21 5.65 1.28 (0.82-2.01) 2ème- 3ème trimestre 17 1 5.88 1.53 (0.20-11.7)

1 ref

Malformations fœtales spécifiques Malformations fœtales spécifiques et et

Efavirenz Efavirenz (EPF 1994-2010) (EPF 1994-2010)

Pas de différence significative pour : Pas de différence significative pour : anomalies anomalies rénales ou rénales ou urinaires, fentes, hypospade, urinaires, fentes, hypospade, polydactylie, trisomie 21. polydactylie, trisomie 21.

Total Malformation

cardiaque N n % p AOR IC 95% Efavirenz Non exposé 12729 175 1.37 0.26 1 ref 1er trimestre 372 6 1.61 1.1 (0.48-2.51) 2ème- 3ème trimestre 17 1 5.88 4.9 (0.63-37.6)

Malformation

neurologique N n % p AOR IC 95% Efavirenz Non exposé 12729 55 0.43 0.15 1 ref 1er trimestre 372 4 1.08 2.47 (0.89-6.92) 2ème- 3ème trimestre 17 0 0 NA

Agénésie du corps Agénésie du corps calleux et kyste intra-calleux et kyste intra-cérébralcérébral

MicrocéphalieMicrocéphalie PachygyriePachygyrie Dilatation ventriculaire Dilatation ventriculaire

unilatéraleunilatérale Agénésie des paupièresAgénésie des paupières Ptosis congénitalPtosis congénital CIV (N=4)CIV (N=4) Persistance du canal Persistance du canal

artériel (N=2)artériel (N=2) CIACIA CIV et CIACIV et CIA

Type d’anomalies congénitales Type d’anomalies congénitales retrouvées chez les enfants exposés à retrouvées chez les enfants exposés à

l’Efavirenzl’Efavirenz (EPF 1994-2010) n=21 (EPF 1994-2010) n=21 Syndrome polymalformatif Syndrome polymalformatif

associé à un nanismeassocié à un nanisme Trisomie 21Trisomie 21 Pied botPied bot HypospadeHypospade Polydactylie (N=2)Polydactylie (N=2) Dilatation pyélo-calicielle Dilatation pyélo-calicielle

unilatéraleunilatérale Kyste intra-hépatiqueKyste intra-hépatique

DiscussionDiscussion

Puissance de l’étude : Puissance de l’étude : 90% pour un OR = 2, mais seulement 43% pour un OR = 1.590% pour un OR = 2, mais seulement 43% pour un OR = 1.5 On retrouve un résultat similaire aux autres étudesOn retrouve un résultat similaire aux autres études

EPF 1.28 (0.82-2.01) 21/372 355/12729

ConclusionConclusion

Pas d’association significative Pas d’association significative entre malformations fœtales et entre malformations fœtales et l’Efavirenz dans notre cohorte l’Efavirenz dans notre cohorte

Collaboration européenne en Collaboration européenne en projet pour augmenter la projet pour augmenter la puissance de l’étudepuissance de l’étude