Journal ClubUsage d’AINS en gériatrie

David BaconPGY-2 Médecine FamilialeUniversité McGillCSSS Jardins Roussillon2 octobre 2012

Survol

• Épidémiologie

• Classes d’AINS

• Mécanisme d’action

• Effets indésirables et prévention d’effets indésirables

• Polypharmacie et interactions

• Avenir des AINS

Épidémiologie

Patients > 65 ans:

• Reçoivent >90% des prescriptions d’AINS

• 10-34% en prennent quotidiennement

• 70% s’en servent au moins 1x/semaine

Épidémiologie

• Prescriptions d’AINS (É-U, 2000): • 111 400 000

• Coût: • Presque 5 milliard $US

• Argent supplémentaire dépensé sur AINS en vente libre:• 2 milliard $US

• Coût de gestion des complications gastro-intestinales secondaire à usage d’AINS• 86% > que coût des prescriptions

Classes d’AINS

• 4 catégories:1. Salicylates

2. Acide proprionique et ses dérivés (AINS-non-stéroïdiens)• e.g. ibuprofène, naproxen sodium

3. Para-aminophenol*

4. Inhibiteurs du COX-2

Mécanisme d’action• Enzymes cyclooxygénase (COX) enzymes convertissent acide arachidonique en

prostaglandines• Prostaglandines sensibilisent nerfs nocicepteurs• AINS diminuent la synthèse des prostaglandines par enzymes COX

Image 1. Trajet métabolique de l’acide arachidonique et exemples de tissus affectés par prostanoïdes et leukotriènes. PLA2 = phospholipase A2, COX = cyclooxygénase, 5-LOX = 5-lipoxygénase, TXA2 = thromboxane A2, PGE2 = prostaglandine E2, PGI2 = prostaglandine I2, LT= leukotriène (A4, B4, C4, D4, E4), VSMC = muscles lisses vasculaires, CNS = système nerveux central, VEGF = facteur de croissance vasculaire endothélial, MO = macrophages

• COX-1 est omniprésent dans les tissus• Important pour protection de

muqueuses gastrique• Agrégation des plaquettes

• Propriétés antipyrétique, analgésique, et anti-inflammatoire sont liées à l’inhibition du COX-2

• AINS sélectifs à COX-2 ont été développés pour diminuer la toxicité gastro-intestinale

• COX-2 est induite par les cytokines ou facteurs de croissance pour moduler l’inflammation des tissus et leur nociception

AINS-ns vs. sélectifs à COX-2

Question

• Quel AINS offre une protection primaire et secondaire contre les maladies cardiovasculaires?

• L’aspirine est le seul AINS prouvé à faire ceci à présent

• Risque cardiovasculaire total diminué jusqu’à 25% (en protection secondaire)

Aspirine• Agit sur

COX-1 et COX-2• Inhibition COX-1 mène à

inhibition de la production de la prostaglandine H2 + thromboxane A2 (TxA2) + prostacycline (PGI2)• TxA2 joue un rôle pour

l’agrégation des plaquettes; TxA2 produite par plaquettes

• PGI2 joue un rôle dans la vasodilatation et dans l’inhibition de l’agrégation des plaquettes

• t1/2: 15 minutes

Vrai ou Faux?

• La co-administration de l’aspirine à bas dosage avec un AINS non sélectif amplifie l’effet antiplaquettaire (i.e. plus de diminution de l’agrégation des plaquettes)?

• Faux• En effet, l’inverse est le case – les AINS-ns

peuvent diminuer ou même éliminer l’effet protectrice cardiovasculaire de l’aspirine

Épidémiologie: effets indésirables

• ≥25% des patients qui prennent des AINS ont un effet indésirable

• 30-40% des saignements gastro-intestinaux sont attribuables aux AINS

Effets indésirables majeurs

• Toxicité gastro-intestinales

• Cardiovasculaire

• Rénal

• Neurologique

• Maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine

Effets indésirables majeurs

• Toxicité gastro-intestinale• Dyspepsie, pyrosis, nausée, vomissements,

douleur abdominale (15-40%)• Symptômes non prédictifs du risque de

complications gastro-intestinales:• 50-60% des patients ne vivent aucuns symptômes

d’avertissement

Effets indésirables majeurs• Toxicité gastro-intestinale (suite)

• Lésions des muqueuses et ulcères endoscopiques de signification clinique indéterminée

• Saignements haut et bas digestifs et ulcères perforés

• Mortalité• 16e plus commune cause de décès aux États-Unis

(1998)• 15.3 décès/100,000 usagers d’AINS/aspirine (Espagne,

2005)

Facteurs de risque pour pathologie haute digestive reliée aux AINS

• Age > 75 ans groupe haut-risque• Risque similaire chez les patients avec antécédents

d’ulcères digestifsFacteurs de risque Facteurs “protecteurs”ATCD d’ulcère haut digestif ou de saignement d’ulcère

Usage concomitant d’agents anti-sécrétoires (IPPs)

Usage concomitant d’anticoagulants Usage concomitant de nitrates

Usage de 2 AINS (incluant l’ AAS à bas dosage)

Haute dose d’AINS (ou usage de piroxicam, ketorolac, or ketoprofen)

Age > 60 ans

Maladie sévère

Infection à H. pylori

Usage concomitant de corticostéroïdes

Usage chronique d’AINS

Usage concomitant d’ISRS

Effets indésirables majeurs

• Cardiovasculaire• Augmentation moyenne de tension artérielle systolique de

5 mm Hg

• Augmentation du risque d’infarctus du myocarde aigu, d’insuffisance cardiaque, et d’AVC avec certains inhibiteurs sélectifs du COX-2 (rofecoxib – retiré du marché)

• AINS et inhibiteurs du COX-2 ne devraient pas être utilisés de 3 à 6 mois après un évènement cardiaque aigu, incluant un infarctus aigu du myocarde avec ou sans intervention coronarienne

• Risque de morbidité augmenté

Effets indésirables majeurs• Rénal

• Insuffisance rénale aigue dépendante du volume

• Diminution de la filtration glomérulaire

• Augmentation de la rétention du sodium

Effets indésirables majeurs

• “Doses d’aspirine cardioprotectrices”• Neurologique

• Usage chronique d’aspirine augmente légèrement le risque d’AVC hémorragique (↑ par 12 évènements/100,000 personnes)

• Par contre, bienfaits:• ↓ I.M. par 137 évènements/100,000 personnes• ↓ AVC ischémiques par 39 évènements/100,000

personnes

• Risque peut surpasser bienfaits pour patients à bas risque asymptomatiques

Effets indésirables majeurs

Neurologique (suite)• Risque peut surpasser bienfaits chez patients

à bas risque asymptomatiques• i.e. risque d’un évènement cardiovasculaire sur 10

ans du patient devrait être ≥6% avant une prescription d’AAS pour prévention primaire

• Calculer risque avec outil Framingham

Maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine

• Inhibition du COX-1 peut rediriger la dégradation d’acide arachidonique vers le trajet des leukotriènes

• Pas via IgE (i.e pas une vraie hypersensibilisation)

• Éléments de maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine:• Bronchospasme• Érythème• Injection conjonctivale• Congestion nasale

• Être aux aguets chez patients avec:• Rhinosinusite chronique• Polypes nasales

Maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine

Prévention d’effets indésirables

• Protection gastro-intestinale• Inhibiteurs de pompes à protons (IPPs) diminuent l’incidence des

symptômes gastro-intestinaux et d’ulcères chez patients faisant usage d’AINS ou d’inhibiteurs du COX-2

• NNT = 3 lorsque IPP donnés avec AINS/aspirine pour prévention d’ulcère gastroduodénaux chez les personnes âgées

• Sauf si patient à risque très élevé pour ulcères (e.g. ATCD d’hémorragie digestive haute), combinaison IPP + inhibiteur COX-2 pas rentable

• Misoprostol (analogue de prostaglandine) peut aussi être administré, mais est associé à troubles gastro-intestinaux, alors mal toléré

• Antagonistes d’histamine (H2) sont non-efficaces comme prophylaxie, sauf à double-dosage

• Inhibiteurs COX-2

• Prévention d’hypertension artérielle:• Usage de bloqueurs des canaux calciques est recommandé si hypertension

artérielle suit usage d’AINS, car plusieurs médicaments antihypertenseurs requièrent un haut dosage si utilisés de paire avec AINS (voir section “Polypharmacie”)

Vrai ou Faux

• L’aspirine enrobée à été prouvée de diminuer le risque de saignements gastro-intestinaux reliés à l’AAS de bas dosage?

• Faux• De plus, ceci altère la pharmacocinétique de façon

défavorable si usage de multiples AINS (voir prochaine diapo)

• AAS > 81mg/jr cause toxicité gastro-intestinale; AAS > 325 mg/jr cause plus de toxicité gastro-intestinale que les autres AINS

Polypharmacie – Interactions

Interactions communes des AINS:

• Aspirine + AINS• Usage concomitant peut éliminer effets

protecteurs cardioprotectifs de l’aspirine• AAS devrait être prise ≥ 2 heures avant

AINS-ns pour éviter interférence (ou AINS-ns devraient être pris ≥8 heures avant l’AAS pour usage cardioprotectrice)

Polypharmacie – Interactions

• Diminue l’effet antihypertenseur des: • β-bloqueurs, ARAs, diurétiques, bloqueurs α• T.A. systolique ↑ 4 mm Hg à été démontré

d’augmenter les risques pour évènements cardiovasculaires par >40% chez patients avec hypertension artérielle (étude VALUE)

• Warfarine: • INR peut augmenter avec AINS-ns• Aucun changement significatif d’INR avec

inhibiteurs COX-2

Avenir des AINS

• Prévention de la maladie de Parkinsons?

• Traitement ou prophylaxie contre l’adénocarcinome du colon

• À retenir: plusieurs AINS sont disponibles en vente libre

• N’oublions pas de poser des questions à propos de leur usage à vos patients (surtout les patients âgés)

• Merci!