������������������������������ � ���� ��� ���� � ���� ��� ����

���� � �� � ��������� ����� � �� � ��������� �

Louis PENALILouis PENALIChef Unité de Paludologie Chef Unité de Paludologie ––Institut Pasteur de C.I.Institut Pasteur de C.I.

Chef Serv. de la Recherche Chef Serv. de la Recherche –– PNLP/CIPNLP/CICOTE D’IVOIRECOTE D’IVOIRE

�

PLAN DU COURSPLAN DU COURS

1. Contexte2. Bases de la Physiopathologie de l’accès

palustre3. Physiopath de l’APS 4. Physiopath de l’APG5. Pathogénie des Complications6. Conclusion

�

CONTEXTECONTEXTE• Paludisme: > 1 millions de

décès/an en Afrique• Plusieurs initiatives

entreprises, de très bonnes volontés, des engagements politiques, mais résultats pas satisfaisants

• Priorité= prévention car accessibilité ATP+/-, Résistances…

• Chez l’enfant, évolution de la maladie dépendant de plusieurs facteurs dont certains sont mal connus

• Connaissance de la physiopathologie: P0, meilleure pec, proposer des traitements adéquats

�

Plasmodium falciparum

Iconographie aimablement autorisée par le Pr OKD

Les BasesLes Bases

• Depuis les années 90, intérêt majeur sur la physiopath du paludisme– Paludisme sévère: atteinte

de plusieurs organes dont le cerveau

– Acidose métabolique (taux de bicarbonates plasmatiques <15mmol/L) : donnée physiopathologique+++ et critère majeur PG

• Resp. acidémie• Origine lactique

dépendant d’anomalies microcirculation, avec glycolyse anaérobie par séquestration de GRP (obstruction des microVx

�

Atteintes multiplesAtteintes multiples

Quelques exemples

CerveauRein

Poumon

CPRP

RC

CRP

�

1. ACCES PALUSTRE SIMPLE 1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (1)(1)

• Fièvre: due à la sécrétion des cytokines par les cellules de l’hôte; coïncide avec éclatement des rosaces libérant le pigment malarique

• Anémie:– Lyse des hématies parasitées (mécanique)– Éclatement d’hématies saines par

phénomènes immunologiques

1. ACCES PALUSTRE SIMPLE 1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (2)(2)

• Splénomégalie: hyperactivité et congestion de la rate, phagocytose d’hématies parasitées par les monocytes et les macrophages

• Hépatomégalie: hyperactivité et congestion du foie, activité phagocytaire des cellules de Kuppfer et par la transformation de l’Hb libérée en biluribinelibre� sub-ictère

������������������ � ������������������� � ���� ��� ��������� ��� ������

NE S’OBSERVE QU’AVEC PLASMODIUM FALCIPARUMINTERET DE LA PHYSIOPATHOLOGIE: NOUVELLES

APPROCHES THERAPEUTIQUESA. Concepts physiopathologiques: 3 types de

modifications, séquestration des hématies parasitées, activation du système immunitaire à médiation cellulaire et libération des cytokines

������ � ��������� � ������ ������������ � ��������� � ������ ������������

1) AUTO-AGGLUTINATIONFormation dans les vaisseaux de micro-agrégats par les hématies parasitéesObstruction des capillairesMécanismes de l’auto-agglutination non élucidésVariation géographique

2) PHENOMENE DE ROSETTINGFormation de rosettes =� Adhésion des hématies parasitées entre elles� Adhésion des hématies parasitées aux hématies sainesRosetting: variable d’une souche à une autre et fonction de la

sévérité de la maladie

Mécanismes de la séquestrationMécanismes de la séquestration(Image due à (Image due à N.WhiteN.White))

������ � ��������� � ������ ������������ � ��������� � ������ ������������

3) Phénomène de cytoadhérence�Sur l’endothélium vasculaire�Aux cellules trophoblastiques placentairesPhénomène bien élucidé et qui permet un

développement plus facile du PlasmodiumRôle des protubérances (knobs)+++ dans

l’adhésion des HP aux cell. Endothéliales;Présence d’adhésines plasmodiales sur les

knobs, très antigéniques (PfHRP1&2, d’Ag de surface RESA et PfEMP 1 et 2)

Séquestration d’HP sur endothélium vx Séquestration d’HP sur endothélium vx et rosettes et rosettes (Photo (Photo JurgJurg GysenGysen, UP exp. IPP), UP exp. IPP)

CytoadhérenceCytoadhérence de GRP ,par P. de GRP ,par P. falciparumfalciparum sur sur cellules endothéliales cellules endothéliales (photo Unité de Parasitologie (photo Unité de Parasitologie

Exp. IPP)Exp. IPP)

������ � ��������� � ������ ������������ � ��������� � ������ ������������

Il existe des récepteurs endothéliaux qui jouent un rôle très imp. Dans la cytoadhérence:-Protéine CD-36- ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)- Sélectine E, Thrombospondine et Récepteur CD31/PECAM-1

Récepteurs endothéliauxRécepteurs endothéliaux(Image due à (Image due à N.WhiteN.White))

� ���� ��� ����� � � � ��� � ��� ���� ��� ����� � � � ��� � �������������������� � !��� � !���"�"��#�$!�!�#�$!�! �% $� �% $�&&

• Rôle de l’immunité à médiation humorale peu probable

• Système à médiation cellulaire impliquant Lc CD4 et macrophages: +++

������ ����� � ��� ������������������������ ����� � ��� �������������������������� � ���������� � ��

CHEZ L’ENFANT: multifactorielFacteur parasitaire Facteurs liés à l’hôte Facteurs socio-géographiques

PharmacorésistanceInoculumDegré de multiplicationCytoadhérenceRosettingPolymorphisme génétiqueToxines parasitaires

ImmunitéFacteurs génétiques -Drépanocytose:roleprotecteur-Thalassémie: idem-AgeGènes polymophes-gènes liés au syst HLA-gènes HLA independtEtat de grossesse

Accessibilité au TtFacteurs socio-culturelsStabilité politiqueIntensité transmission

������� ��� ������ �������� �������� ��� ������ �������� �

� �� � � � � �� � � ���� �� � � � � �� � � ���������

Mécanisme pas encore suffisamment élucidé

Neuropaludisme => augmentation de la perméabilité capillaire + hypoalbuminémieconduisant à une trans-sudation alvéolaire- tout apport liquidien excessif conduit à un oedème de surcharge

�

� �� � � � � �� � � ���� �� � � � � �� � � ���������

Il existe cependant de véritables SDRA évoluant dans plus de 80% des cas vers le décès malgré le Traitement.�Formation de membranes hyalines dans les

alvéoles, épaississement des cloisons des alvéoles

�Cytoadhérence des HP�Intervention des Cytokines, dont TNF-�

'�� ���� ������� � �� �� �� � ��'�� ���� ������� � �� �� �� � ��

• Conséquence d’une hypovolémie <= déperditions digestives

���� � ���� � � � � ��� ��� �� � ����� � ���� � � � � ��� ��� �� � �

Co-infections très souvent associées du fait de la dépression de l’immunité� Septicémies à germes Gram- => des chocs

algides et des décès brutaux� Co-infections bactériennes +++� Co-infections parasitaires (schistosomes…)=>Hypotension, acidoses lactiques, avec

production de cytokines, essentiellement TNF-�

���������� �� ���������� ��

Complication majeure du paludismeFemmes Enceintes et Enfants <5ans en zone

d’endémie+++�Rôle de la quinine+++: augmentation sécrétion

insuline�Atteinte de la glycogenèse hépatique par

dysfonctionnement hépatocellulaire�TNF-� =>inhibition de la glycogenèse�Augmentation consommation tissulaire du

glucose

����� �� ������ ������ ������� �� ������ ������ ��

• Sévérité de l’IR liée à la charge parasitaire, associée à l’ictère, l’hémoglobinurie, l’OP

• Aggravée par la déshydratation et l’hémoglobinurie

• Modification des fonctions rénales par:– cytoadhérence des HP– accumulation d’Hb + débris d’hématies dans les

tubulesNB: FHB = mécanisme immuno-allergique parfois du à

des traitements par des amino-alcools différents

������ �������� ����� ������ � �������� �������� ����� ������ � ��

• Anémie: conséquence majeure du paludisme, due à– Rapide augmentation de la biomasse parasitaire dans

les hématies (H1= n parasites, H42= 2n parasites…)– Lyse des hématies parasitées– Lyse des hématies saines par mécanisme

immunologique– Obstruction microvaisseaux– Dysfonctionnement de l’érythropoïèse médullaire =>

réticulocytose basse dans le PG

������� '���� ��������� '���� ��

• Coaguationintravasculairedisséminée (CIVD)

• Fixation plaquettaire d’anticorps spécifiques

• Défaut de production des plaquettes

• Destruction périphérique accrue des plaquettes

�

PronosticPronostic

Dépendant des atteintes

NeuropaluAnémieSévère

SDRA

�

CONCLUSIONCONCLUSION

Paludisme Sévère: physiopathologie complexe, à schéma multifactoriel

Connaissance physiopathologie A.P.– Traitement de la maladie=>reconnaissance

précoce des critères de gravité– Prévention des complications– Bases immuno-physiopathologiques et

moléculaires = espoir: Relation Taux TNF-�, parasitémie et gravité

– �comprendre la maladie pour une prise en charge optimale

�

RéférencesRéférencesSaïssy JM, Brunel F, Cavallo JD, Debord T, Gachot B,

Imbert P, Mennecier D, Rogier C., Souweine B & TouzeJEPaludisme grave, Arnette Ed. 2001

Miller Louis H, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK, Thepathogenic basis of malaria- Nature, 415:673-679 (2002)

WHO. Severe and Complicated malaria. Trans R Soc MedHyg 2000; 94 (Suppl 1): 1-94.

English M et al. Deep breathing in children with severemalaria: indicator of metabolic acidosis and pooroutcome. Am J Trop Med Hyg 55, 521-524 (1996)

Treutiger CJ, Hedlund I, Helmby H. Rosette formation in Plasmodium falciparum isolates and anti rosette activity ofsera from gambias with cerebral malaria or uncomplicatemalaria. Am J Trop Med Hyg 1992; 46:503-10

Turner GD, Morrison h? Jones M et al. An immunohistochemical study of the pathology of fatal malaria. Evidence for wide spread endothelial actvationand a potential role for intercellular adhesion molecule-1 in cerebral sequestration. Am J Pathol 1994; 145: 1057-69

�