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La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées

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La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - MILLET Pascal - Université Victor Segalen Bordeaux2 - France - [email protected]

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Ferroquine(J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)

• Couplage d’une molécule de chloroquine à une molécule de ferrocène (fer organique)

• Récupération in vitro d’une activité importante sur des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes

• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des parasites

• Tests chez la souris confirment l’efficacité

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Environnement CQ4 Juridique - Fonctionnel 1999

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1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS "�- %>3 OP1

Synthèse des sels ditartrate (500mg)

CQ4 (+)/(-)/racémate /2g

ETUDES IN VITRO

Etude invitro sousches CQR+S sur les 3 R/+/-) - sels ditartrates

Etudes de la sensibilité (2) CQ4Recherche R naturelle/croiséeSouches terrain Asie (Mahidol)Souches terrain Afrique (Gabon)(interim report every 6 months)

ETUDES IN VIVOSouris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)dose range avec dosage des énantiomères

Experimentation animaleRacémique/enantiomèresDécision / Justificationchoix Racémate / Enantiomère(interconversion, safety...)Singe Saïmiri (CDC Atlanta)act. per os Plasm.Falciparum

Emergence de resistance(création souche R in vivo)

Gamétocidal/sporontocidal Activities

Activité sur les formes hépatiques

Potentiel Prophylactique

Mécanisme d'actionBudget annuel et cumulé �F� A��

PHASE I / I I A PHASE I I / I I I

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PHARM ACEUTIQ UE Résumé

Evaluation / Faisabilité enatiomère(justifier par synthèse /PRI)Livraison ES1(31/10/98)-300gPrise en main analytique(méthodes, stress, stabilité...)Choix du sel : D iChlorhydrateLivraison ES2(31/3/99)- 1kgProjet monographie provisoire (MP) ES2(cahier des charges LP1)Prédonnées pour synthèse LP1Libération ES2 Pharmaco Toxico (31/7/99)(tox prelim, safety...)

Livraison LP1 GM P-entre 10/20kg-2/11/99(24sem après M ono Prov.)Libération LP1 ( 2/12/99)(tox reglementaire, safety pharmacology)Lots OP1 (50kg) -libération le 30/4/2000Lots OP2 (50 à 100kg)GALENIQ UEEssai galénique sur LP1 si "libérée clinique"T0 le 8/11/99Compatibilité gélule (stab 3 mois)(F2S, Stab13S, analyse 6s)

Compatibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 mois)(PG13s, Fab2s, Cond1s,stab13s,anly 4s),

Forme Galénique provisoire

Stabilité en cours(extension de la péremption)Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m)Gélules (remplissage manuel?)

Comprimé

Début Phase 1/2a si ut° ES2 pour GALau plus tot (15/7/2000)

au plus tard (15/9/2000) stab 3 mois

Liberation forme Phase III (6 mois de stab)(52sem après lib Forme Provisoire)

Saison pour recrutement des patients avec paludisme

CQ4pharmaceutique résumé

200019991998 2001

Mon. prov.

6m 12m

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Cardio Respiratoire (chien Hémod)ES2 399

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PHASE I / I I A PHASE I I / I I Igo/no go fertility

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Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout EtudesN D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS

Méthodes Bioanalyses ES1 -39

faisab.puis validation (enantiosélective)Interconversion in vitro ES1 89

(plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien)Décision go/no go activité per os

Radiomarquage 3.9

PK DU Souris ou rat ES2 399

PK DR SOURIS ou rat ES2 ,99

PK DU Singe et Distib.tissulaire �.9

Mb 1-microsomes interesp. ES2 :9

Identification Métabolites �99

Distrib. tissulaire souris ou rat ES2 -.9

Protein binding ES2 .9

Toxicocinétique

Rat 7/14jours ,9

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DMT Singe 14j ,99

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13 sem SINGE �99

Segment I, II, III et prelim 199

Budget annuel et cumulé G�� $��� ?A�� �3,9

PHASE I / I I A PHASE I I / I I I

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Cancéro

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OP3

Acti. per os

Rac/Enan

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Approche pharmaceutiqueà partir de

la médecine traditionnelle

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Connaissances d ’une activité pharmacologiqueà partir d ’expérimentations directes sur l ’homme

Résultats positifs confirmés:

Morphine extraite du pavot Papaver somniferum

quinine extraite du Cinchona spp.

Artémisinine extraite de l ’armoise Artemisia annua

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anticancéreux découverts ces dernières annéesgrâce à la phytothérapie

Alcaloïdes bi-indoliques isolés de la Pervenche de MadagascarCatharanthus roseus

Taxol isolé des ifs Taxus spp.

Amélioration des performances par la synthèse chimiquepour produire des dérivés moins toxiques

TaxotèreNavelbine

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Limites de la pharmacopée traditionnelle

L ’efficacité est basée sur l ’observation et n ’a pas étédémontrée scientifiquement

Les formulations, dosages et modes d ’administrationvarient en fonction de la transmission d ’information et del ’expérience du tradipraticien

Page 20: La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées

Approche pharmaceutique

Solution pharmaceutique (utilisée en industrie):Criblage des molécules extraites des plantes utiliséespour identifier un ou plusieurs principes actifs

Page 21: La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées

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Solution intermédiaire (proposition):

Mettre au point une formulation à partir des recettes

issues de la pharmacopée

Page 24: La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées

Conditions d ’expérimentation

Valider une préparation traditionnelle sur le terrainen fonction d ’observations croisées sur :

• Degré d ’efficacité• Degré de toxicité• Quantité de plante• Excipients employés• (eau, alcool, huile ou ongent = aqueux, alcoolique, ou lipidique)

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Préparation d ’une formulation pharmaceutique basée surcette formulation:

• Tisane, sirop• Gélule, comprimé

Galénique

Conditions:

• Parfait contrôle de la quantité et qualité de l ’extrait de plante(ex. mois de récolte des feuilles, fleurs, ou écorce)

• Note de tous les excipients (qualité et quantité)

• Formulation chiffrée reproductible (standardisation)

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Rédaction d ’un dossier complet pour le comité d ’éthiqueen vue d ’études cliniques:

Type I-II Précision du dosage pour limiter leseffets secondaires de la formulation proposée(sur sujet sain)

Type III Efficacité en double aveugle (sur patient)Comparateur: - médicament classique

- placebo

Système d ’alerte et thérapie de secours obligatoire