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Métastases Hépatiques des
Cancer Colorectaux
Eric Vibert
Centre Hepato-Biliaire, INSERM U1193
Hopital Paul Brousse (AP/HP), Villejuif
Plan du Cours
• Epidémiologie et Stratégie Onco-Chirurgicale
• La chirurgie est adjuvante à la chimiothérapie
• La chimiothérapie est adjuvante à la chirurgie
• Comment faire la chirurgie des métastases
• Perspectives en chirurgie des métastases
15% to 25%
1 an
3.6% 13.9% 16.4%
Colorectal
cancerMétastases Hépatiques Métachrones
Métastases
Synchrone (< 3 mois)
3 ans 5 ans
Période d’apparition de 80%
des Métas Metachrones
La moitié des patients avec CCR
auront des métastases hépatiques
Giacchetti et al. Ann Oncol 1999
radical résection
NON Opérés
operated
Masi et al, Ann Surg Oncol 2006
Resp + Resp -
Non Opérés
Opérés
FolFox FolFoxiri
La chimiothérapie ne guérit pas…
Impact indiscutable de la chimiothérapie sur
la taux de patients opérés et la survie
Irinotecan
Bevacuzimab
Oxaliplatine Cetuximab
Kopetz et al. JCO 2009
2470 patients US pris en charge pour MHCCR entre 1990 et 2006 dans 2 centres experts
Adam et al. JCO 2009
42%
9%
19,274 Pts Réséqués
1061 Non Réséqués
26%
Chimiothérapie exclusive chez des
patients « opérables»
La chirurgie hépatique qui emporte la/les
métastase(s) est nécessaire à la guérison
La destruction locale seule ne
remplace pas la chirurgie
La mortalité en France des
hépatectomies
Base nationale PMSI MCO
2007 - 2010
94 862 015 séjours
Hépatectomies électives
n = 25 472
Farges, Goutte et al. Annals of Surgery 2012
Toutes HépatectomieHépatectomies
Majeures
Nombre de patients 25472 8529 (33%)
Mortalité hospitalière 2,8% 4,8%
Mortalité à J905,8% si geste associé (4496)
5,0% sans geste associé (20476)7%
Balance Bénéfice - Risque
0 10 20 25
Médiane de Survie Globale (mois)
155 30 35
Saltz1
Goldberg3
NO169665
OPUS7
Saltz1
Douillard2
AVF2107g4
Falcone6
Douillard2
PRIME9
CRYSTAL8
FIRE-312
FIRE-311
ITACA10
5-FU/LV bolus 12.6
FOLFOX 19.5
XELOX/FOLFOX + bevacizumab 21.3FOLFOX + cetuximab 22.8*
IFL 14.8
5-FU/LV infusion 14.1
IFL + bevacizumab 20.3FOLFOXIRI 22.6
FOLFIRI 17.4
FOLFOX + panitumumab 23.9*
FOLFIRI + cetuximab 23.5*
FOLFIRI + bevacizumab 25.6FOLFIRI + cetuximab 33.1**
FOLFIRI + bevacizumab 25.0FOLFIRI + cetuximab 28.7*
FOLFOX or FOLFIRI 20.6FOLFOX or FOLFIRI + bevacizumab 20.6
2000
2000
2000
2000
2004
2004
2007
2008
2011
2011
2011
2013
2013
2013
La qualité de vie comme objectif…
Progrès de la chimiothérapie des MHCCR
Le rôle de la Réunion de
Concertation Pluri-Disciplinaire
Les 3 obstacles…
Age / CoMorb Oncologique Technique
Difficile Facile
Nombre de
MétastasesDiamètre de la
plus grosse Meta
Présence d’une maladie
extra-hépatique résécable
Stade du Primitif
Meta. Synchrone Caractère
Bilobaire des MH
ACE initialeImpact sur
la SurvieTaux de CA19.9
Aucun élément ne contre indique
formellement l’option chirurgicale
Facteurs prédictifs de récidive : 1001 patients
- Primary N+
- Mets < 12 mois
- CEA > 200
- Number mets > 1
- Size met > 5 cm
60%
44%
40%
20%
14%
Fong et al. Ann Surg 1999
60%
44%
40%
20%
14%
Survie selon la localisation AdP
Pédiculaire : 25% de Survie à 5 ans
Inter-Aortico-Cave : 0%
Coeliaque : 0%
JCO 2008
AdP Coeliaque et Inter Aortico Cave
sont une contre-indication…
Stratégie Onco-Chirurgicale
• La chimiothérapie ne guérit pas (encore…) le
cancer colorectal et ses métastases hépatiques
• La possibilité d’un traitement chirurgical doit toujours
être évoquée et ré-évoquée avec un chirurgien
hépatique et colo-rectal
• Les limites oncologiques d’aujourd’hui ne sont pas
celles d’hier et encore moins celles de demain…
Deux Grandes Situations
La chimiothérapie est adjuvante à la chirurgie
Situation Oligo-Metastatique
La chirurgie est adjuvante à la chimiothérapie
Situation Poly-Metastatique
20% des cas 80% des cas
« La chimiothérapie est adjuvante à la chirurgie »
Situation Oligo-Métastatique
Nordlinger et al., Lancet 2008
Rôle de la chimiothérapie pré ou post op ?
Nordlinger et al., Lancet Oncol 2013
Pas d’impact à long terme sur la survie globale
de la Chimiothérapie Péri-opératoire chez des
malades résécable
La chimiothérapie adjuvante semble apporter un bénéfice plus important que la néo-adjuvante
en situation oligo-métastatique, en particulier pour une tumeur unique de moins de 5 cm
1995-2009 : 8476 Pts dont 1638 avec seulement une MH unique métachrones résécables
LiverMetSurvey.org
Adam et al. Ann Surg 2010
65%
57%
60%
Log Rank, p=0.57 Log Rank, p=0.05
Impact de la CT Néo-adjuvante Impact de la CT Adjuvante
Une disparition radiologique n’est pas associée à stérilisation tumorale dans 83%
des lésions et 94% des malades…
?
(2) Adam R et al. Ann Surg 2004(1) Benoist S, et al. J Clin Oncol 2006
Le rêve de l’oncologue… Le cauchemar du chirurgien
Situation Poly-Métastatique
« La chirurgie est adjuvante à la chimiothérapie »
Adam et al. Ann Surg 2004
140 patients avec au moins 4 métastases
176/2143 (8.2%) opérés avec un/des met. Hépatique(s) qui progressent
Vigano et al. Ann Surg Oncol 2012
LiverMetSurvey.org
Les non effets d’un traitement « peu utile » ne doivent pas empêcher un traitement utile
en situation « oligo-métastatique » avec un ACE < 200 ng/ml
Réponse complète : 29/765 (4%) Réponse complète : 25/271 (9%)
75%
56%
33%
Adam et al, JCO 2008 Blazer et al, JCO 2008
La réponse histologique complète améliore la survie
Comment faire la chirurgie des métastases
de cancers colorectaux
L’impact de la marge chirurgicale
est lié à la situation oncologique…
La Résection R1 n’est pas justifiée Résection R1 est justifiée
Situation Poly-MétastatiquesSituation Oligo-Métastatique
La marge est majeure si la chirurgie est
plus importante que la chimiothérapie
Are et al. Ann Surg 2007 Andreou et al. Ann Surg 2013
Vigano et al. Ann Surg Oncol 2016
Marge parenchymateuse ou vasculaire
Résection R0
Résection R1 vasculaire Résection R0 parenchy.
2004 – 2013 : 226 premières
Hépatectomies pour MHCCR
La position de la MH est déterminante
Politique d’épargne
Parenchymateuse en vogue…
Pas d’incidence sur la survie
Ré-hépatectomies plus fréquentes…
Il faut récidiver uniquement dans le foie
pour que le malade tire un bénéfice de la
conservation parenchymateuse….
Survie identique mais aux prix de réhépatectomie..
Eviter l’insuffisance hépatique post-
opératoire après hépatectomie majeure
< 20% of standard liver volume or 0.5% body weight
Truant et al. JACS 2008Ribeiro, Vauthey et al. BJS 2007
Insuffisance Hépatique Post-Opératoire
At D3 et/ou D5 : Bilirubine > 50 µMol/L and TP < 50% 50 à 63% of 1 month mortality
50
J5
De J1 et J90 : Bilirubine > 120 µMol/L 70% of 3 month mortality
Balzan…Belghit et al. Ann Surg 2005 Paugam…Belghit et al. Ann Surg 2009 Mullen…Vauthey et al. JACS 2007
And /Or
n=1057 majors hepatectomies
in non cirrhotic liver
n=870 then n=436
hepatectomies
Maj + Min Mineure (<3 seg) Majeure (>2 seg) p
N=232 N=147 N=85N(%) or Moy±SD N(%) or Moy±SD N(%) or Moy±SD
Insuff. hép. post hep. 7 (3%) 1 (0,8%) 6 (7%) 0,002
Fistule Biliaire 19 (8) 11 (7) 8 (9) 0,04Ascite 17 (7) 3 (2) 14 (16) 0,0001Pneumopathie 15 (6) 9 (6) 6 (6) 0,77Confusion mentale 14 (6) 4 (3) 10 (11) 0,005Infection urinaire 12 (5) 6 (4) 6 (7) 0,32Collection péri-hépatique infecté
9 (4) 2 (1)7 (8) 0,009
Hémorragie 6 (2) 3 (2) 3 (3) 0,49Thrombose portale 2 (1) 0 2 (2) 0,06
Hospit. en Réanimation (jours) 2,3±3,3 1,8±2,3 3,1±4,5 0,007Hospitalisation globale (jours) 13,3±24 12,3±30,4 14,2±8,7 0,58
Toutes Hépatectomies(N=232)
Hépatectomies majeures
(N=85)
RR (95% CI) p RR (95% CI) p
PO. Liver Failure 3,84 (1,01 – 14,4) 0,04 4,14 (1,29 – 14,8) 0,01
Mental Confusion 3,11 (1,37 – 7,14) 0,006 3,66 (1,18 – 12,5) 0,02
Infected Collection 2,87 (1,24 – 6,62) 0,01 -
Intraop Transf. 2,27 (1,21 – 4,09) 0,009 -
1er pronostic factor of long
term mortality after hep. for
colorectal liver met.
PO. Liver FailureSuivi moy. > 36 mois
Vibert et al. Surgery 2014
SOS (Blue Liver): Oxaliplatin steatosis (yellow liver): Irinotecan
La toxicité de la chimiothérapie
Karoui et al., Ann Surg 2006
Volume de foie restant : 0.5% PC Volume de foie restant : 0.8% PC
Embolisation Portale
PVE allows to operate patient with finally the same overall result
2000
OU
La résection sous coelioscopie, réalisée dans moins de 10% des cas, est
raisonnable au plan oncologique.
2006 – 2013 : 2620 patients opérés dont 155 sous coelioscopie (Série AFC)
2010
Using of IOUS : 4682 / 6025 (77%) Early Recurrence : 243 / 6025 (34%)
2013
2013
Utilité indiscutable chez 2/30 pts opérés pour MHCCR (6% des patients)
Submitted to Surgery
La présence d’adénopathie pédiculaire ne contre-indique pas la chirurgie mais
il n’existe pas d’argument pour ou contre une lymphadénectomie systématique
30%
15%
2009
Aucun impact du
clampage pédiculaire sur
la survie sans récidive.
Aucun impact du
clampage pédiculaire sur
la survie globale.
2013
2015
Kobby et al. Ann Surg 2003 Schiergens et al. Dis Colon Rectum 2015
Perspectives en Chirurgie des métastases
hépatique de cancer colorectale
1995
2001
P=0.004
87 pts with PVE and chemotherapy to be operated
47 Slow responders : > 12 cycles of chemo.
40 Fast responders : < 12 cycles of chemo.
2012
Synchronous with
primary in place
Clearance of
Left Hemiliver
Right Portal Br
Ligation + Embol
RESECTION OF THE PRIMARY
2012
Hep. 70%Emb.PEmb. Art
A la différence de l’embolisation
portale, la régénération après
hépatectomie majeure n’est pas
associée à une croissance tumorale
Comme l’embolisation portale,
l’hépatectomie mineure entraine
une croissance tumorale…
Evolution of the tumor ?
Ligature > Hep. 30% > Hep. 70%
J10 J24J17
PV Ligation + In situ Splitting
« ALPPS » for Associated Liver Partition and Portal ligation for Staged hepatectomy
+ 72% in 9 days…
N=25
2012
To win time and volume….
Months
OS
pro
ba
bility
0 12 24 36 48 60 72
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
30 23 12 4 1 0
15 6 1 1
P = 0.001
Hépatectomie en 2 temps vs ALPPS à Paul
Brousse
2 temps
ALPPS
Résultat non publié
Human Phase I / II study
• Phase A : 4 malades
• Phase B :
Recherche Biomedical « Hors Appel d’Offres » - AP/HP- DCRD 2013
Phase A : MID-AVR dispose around PV and retrieve at the end of surgery (4 patients)Phase B : MID-AVR let 48h after major hep. and retrieved percutaneously (6 patients)
Start in Mars 2015 in Paul Brousse Hospital, Villejuif
Volume de foie restant : 0.5% PC
Ann Surg 2013
Protocole TransMet
Au total
• L’objectif reste la résection R0 des MH, la
résection R1 n’est raisonnable que devant une
réponse à la chimiothérapie
• L’insuffisance hépatique post-opératoire doit
être éviter par une plannification pré-opératoire
• Les progrès constant de la chimiothérapie vont
imposer de considérer la Qualité de Vie des
malades au même titre que le Survie
Le rôle de la Réunion de
Concertation Pluri-Disciplinaire
La Communication consiste à
échanger des informations...
La connaissance est une information dans un contexte…
« La statistique se marie mal avec la singularité
de la médecine personnalisée actuelle… »
Pr Bruno Fallisard, Psychiatre et Statisticien
