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Modélisation chez l’adulte de la pharmacocinétique de la Ciprofloxacine à partir de données de suivi thérapeutique SCAF 08 octobre 2015 Officience Olivier Mangin EA7323 Evaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatrique Service de pharmacologie de l’hôpital Cochin

Présentation mémoire m2 scaf

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Page 1: Présentation mémoire m2 scaf

Modélisation chez l’adulte de la pharmacocinétique de la Ciprofloxacine

à partir de données de suivi thérapeutique

SCAF 08 octobre 2015 Officience

Olivier Mangin

EA7323 Evaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatriqueService de pharmacologie de l’hôpital Cochin

Page 2: Présentation mémoire m2 scaf

Ciprofloxacine

Anti-infectieux Large spectre & faible barrière génétiquePatients graves, fragiles, polymédiqués

Grande variabilité PK1:

pour une dose de 1 mg/kgAUC0-24h = 3.45 (0.89–16.11) mg/L.h

Cible PD connue : AUC0-24h/CMI >1252

1. Pea et al 20062. Forrest et al AAC 1993

Page 3: Présentation mémoire m2 scaf

Aux posologies actuelles, atteint-on des expositions suffisantes chez les patients adultes?

Qu’en est-il des insuffisants rénaux?

Un modèle PK était nécessaire chez l’adulte

Problématiques et objectifs

Page 4: Présentation mémoire m2 scaf

Méthodologie

1. Dosage de la cipro par HPLC-UV/Fluo

2. Modélisation par PK pop

– 77 patients non dialysés provenant de 3 CHU

– 173 dosages

3. Identification des s/s groupes sur/sous dosés

4. Simulation

– Posologies recommandées

– Nouvelles posologies

Page 5: Présentation mémoire m2 scaf

Courbe moyenne Ѳ

Erreur résiduelle ε, σ²

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Sujet iParamètres individuels

Ka i , CL i Vd i

Pour le patient i au temps j : ε ij = Cobs ij - Cpred ijProportionnel : ε ij → N (0,σ²x C(θi, tj))

Paramètres d’un sujet « moyen »

Ka , Cl , Vd

Temps après administration (h)

Co

nce

ntr

atio

ns

du

méd

icam

en

t, (

mg

/L)

La pharmacocinétique de population

Variabilité inter-individuelle

η ,ω²

Pour le patient i : θi = μ x e ηi

ηi → N (0,ω²)

Page 6: Présentation mémoire m2 scaf

Médiane Range

Age 57 18-96

Poids 63,7 38-111

Dose/Kg/j 23,3 4,88-51,14

n %

SexeHommes 50 64

Femmes 27 36

Fonction rénale

>60mL/min 50 65

30-60mL/min 19 25

<30mL/min 8 10

VoieIV 14 19

PO 63 81

Réanimation 8 10

Caractéristiques de la population

Page 7: Présentation mémoire m2 scaf

Modélisation

Modèle bi-compartimental

IntestinCompartiment

central

Compartiment

périphérique

kaQ

CL

V1V2

IV

PO

VII exponentielle Erreur proportionnelle

Page 8: Présentation mémoire m2 scaf

RésultatsConcentrations standardisées observées et prédites

en fonction de la voie d'administration

0 5 10 15 20

0.2

0.5

1.0

2.0

5.0

10

.02

0.0

Temps (h)

Co

nce

ntr

atio

n (

mg

/L)

IV 400 mg x2/j

PO 750 mg x2/j

Tmax =1 (0,8-1,3)

T1/2β = 4,84 (2,22-12,71)

Page 9: Présentation mémoire m2 scaf

Paramètre Médiane RSE%

θKa (h-1) 0,522 31

θCl (L/h) 33,5 23

θVc (L) 42,9 32,6

θVp (L) 168 39,6

θQ (L/h) 42,9 40,9

θBiodisp (%) 51,2 23

θCockcroft 0,636 17,6

θRéanimation 0,588 25,9

θSexe 0,759 12,1

ωCl 0,437 21,4

σProp 0,433 15,1

Paramètres du modèle

69 +/- 72

28,6 +/- 5,71

174,3 +/- 32

1 Drusano et al AAC 1986 12 Drusano et al AAC 1986 2

Page 10: Présentation mémoire m2 scaf

Graphique diagnostique & PC-VPC

0 2 4 6 8 10

05

10

15

20

PRED

DV

Intpt -0.239, Slope 1.21, r 0.774

0 2 4 6 8 10

-20

24

68

10

PRED

RE

S

Intpt -0.239, Slope 0.212, r 0.209

0 2 4 6 8 10

-20

24

6

PRED

WR

ES

Intpt 0.365, Slope -0.0989, r -0.108

0 5 10 15 20 25

-20

24

6

T1

WR

ES

Intpt -0.14, Slope 0.0592, r 0.245

.

0.5 15.0

07

Hour

CP

mg

/L

sim

File:s

imcip

roadulte

Page 11: Présentation mémoire m2 scaf

02

04

06

08

01

00

Probabilité d'atteindre la cible (PTA)

pour les posologies recommandées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

Page 12: Présentation mémoire m2 scaf

02

04

06

08

01

00

Probabilité d'atteindre la cible (PTA)

pour les posologies recommandées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

Page 13: Présentation mémoire m2 scaf

• Exposition insuffisante en IV comme en PO

• Exposition la plus importante pour une administration IV

• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV

• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IVA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions POA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

Page 14: Présentation mémoire m2 scaf

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IVA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions POA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

• Exposition insuffisante en IV comme en PO

• Exposition la plus importante pour une administration IV

• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV

• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV

Page 15: Présentation mémoire m2 scaf

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IVA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions POA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

Page 16: Présentation mémoire m2 scaf

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations IVA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

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150

propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

150

propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

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150

recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

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recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

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propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

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150

propositions POA

UC

[0-2

4h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

100

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recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

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recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

050

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propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

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propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

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recommandations IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 800mg/j 400mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

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recommandations PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

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1500mg/j 500mg/j 500mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

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propositions IV

AU

C[0

-24h]

(mg.h

/L)

1200mg/j 600mg/j 600mg/j

>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min

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propositions PO

AU

C[0

-24h]

(mg.h

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3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j

400mg x3/j

1 2 3

Page 17: Présentation mémoire m2 scaf

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Probabilité d'atteindre la cible (PTA)

pour les posologies proposées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

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/CM

I>1

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(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

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Probabilité d'atteindre la cible (PTA)

pour les posologies proposées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

+15%

Page 19: Présentation mémoire m2 scaf

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Probabilité d'atteindre la cible (PTA)

pour les posologies proposées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

+15%

Page 20: Présentation mémoire m2 scaf

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Probabilité d'atteindre la cible (PTA)

pour les posologies proposées chez l'adulte

CMI (mg/L)

Pro

ba

bilité

AU

C0

-24

/CM

I>1

25

(%

)

0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CMI

critique S

CMI

critique R

+15%

Page 21: Présentation mémoire m2 scaf

Conclusions PK

• Biodisponibilité plus faible qu’attendue

• Covariables sur la clairance

– Fonction rénale

– Hospitalisation en réanimation

– Sexe

• Forte variabilité interindividuelle

• Possibilité de modéliser sur les données de TDM

Page 22: Présentation mémoire m2 scaf

Conclusions PD

1. Faire des dosages + CMI

2. Risque d’échec clinique avec des germes S

3. Modifier les posologies recommandées ?

Jusqu’où peut on augmenter les doses ?